cancer treatment

Self portrait, Courtesy: Dr. Jung-Mo Ahn ERX-41，Jung-Mo Ahn博士开发的癌症治疗新模式 ERX-41，一种新合成的分子，能够靶向溶酶体酸性脂肪酶A（ LIPA）蛋白，为一些难以治愈的癌症提供了希望。最近，美国德克萨斯大学达拉斯分校（University of Texas at Dallas）的Jung-Mo Ahn博士所领导的研究小组将这项成果发表在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志上。 Jung-Mo Ahn博士在其职业生涯中，致力于采用基于结构的合理药物设计方法，开发小型靶向细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的分子抑制剂。最近，Jung-Mo Ahn博士成功开发了一种新化合物ERX-41，它不仅可以杀死雌激素受体 （ER）阳性乳腺癌，更有效地缩小了人类的癌细胞。这种效力在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）方面特别明显——三阴性乳腺癌是一种缺乏雌激素受体的癌症亚型。在他的研究中，Ahn博士发现ERX-41能够抑制位于内质网中的溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）蛋白，内质网是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。癌细胞明显过量产生LIPA，远远超过健康的细胞。通过与LIPA结合，ERX-41能够阻断内质网中的蛋白质加工，进而导致癌细胞死亡。 ERX-41为癌症治疗提出了新模式，并为未来许多癌症治疗的可能性铺平了道路。 我们很荣幸能够采访Ahn博士，进而了解他的研究方法和来自这项研究的可用药物。 ERX-41 bound to LIPA, Courtesy: Dr. Jung-Mo Ahn 问：祝贺你合成一种名为ERX-41的新分子，该分子可以对抗一系列难以治疗的癌症。首先，请告诉我们你的教育和研究背景促成这一成就。 答：我是一名生物有机/药物化学专家，先后在韩国首尔的首尔国立大学（学士和硕士）和美国亚利桑那州图森的亚利桑那大学（博士）专攻肽化学并获得学位。然后，我在加州拉霍亚（La Jolla, CA）的斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）从事有机合成和组合化学方面的博士后培训。之后，我加入了德克萨斯大学达拉斯分校，担任化学和生物化学系的副教授，并从事独立研究。 问：请与我们分享你开发这种ERX-41化合物的研究方法。 答：我一直热衷于研究开发小型靶向细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的分子。与许多研究人员和公司常规进行的筛选方式不同，我想开发一种基于结构的合理设计方法，因为一旦成功，它可以对许多目标蛋白产生广泛影响。最后，我设计了基于低聚苯甲酰胺结构的新型分子支架，并证明了它对几种靶蛋白的实用性，其中包括前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中的雄激素和雌激素受体（ER）。这些分子已显示出能够抑制雄激素和雌激素受体的选择性，并能导致前列腺和雌激素受体阳性乳腺癌细胞的死亡。令人惊讶的是，尽管没有雌激素受体，但包括ERX-41在内的一系列化合物对三阴性乳腺癌细胞表现出意想不到且非常有效的抑制作用。经过多年对ERX-41新分子靶点的研究，我们终于发现了一种名为溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白，它似乎参与诱导内质网应激并因此导致细胞死亡。我们发现LIPA在其他难以被杀死的肿瘤细胞中生产过量。通过新发现的目标LIPA，ERX-41对乳腺癌、卵巢癌细胞和脑癌细胞表现出卓越的效力。 问：你合成的分子ERX-41与现有的癌症治疗方法有何不同？ 答：与现有的治疗乳腺癌患者药物（例如抗雌激素和芳香酶抑制剂）相比，ERX-41在癌细胞中的作用是独一无二的。雌激素受体在乳腺癌细胞的存活和生长中起著至关重要的作用。抗雌激素和芳香酶抑制剂用于剥夺雌激素水平，从而使雌激素受体失活。因此，这些现有药物对不含雌激素受体的三阴性乳腺癌细胞不起作用。另一方面，ERX-41与一种叫做LIPA的蛋白质相结合，给内质网带来压力，最终导致癌细胞死亡。这是一种完全不同的机制，因此它对不具有雌激素受体的三阴性乳腺癌细胞有效。 问：ERX-41分子对哪些类型的癌症最有效？ 答：由于上述独特的作用方式，ERX-41被发现对LIPA生产过量的肿瘤细胞有效。我们发现它对三阴性乳腺癌、卵巢癌、脑癌等有效。 问：ERX-41分子是针对个体患者量身定制的吗？它在癌症的哪个阶段最有效？ 答：我们仍在研究ERX-41在多种癌症中的活性。然而，由于ERX-41抑制蛋白质LIPA并通过增加内质网的压力导致癌细胞死亡，我们相信它的应用可以根据个体患者肿瘤细胞的生化特征进行定制。 问：我们现在可以说癌症能被治愈吗？ 答：我希望我们可以这么说，但是癌症由于其异质性，很难被征服。然而，我们很高兴地说，我们发现了一种新的靶蛋白LIPA和一种小分子抑制剂ERX-41，可以为一些难以被杀死的癌症提供有效的治疗选择。 问：什么时候ERX-41分子可供公众使用？ 答：我们的研究显示了非常可靠的临床前结果。为了将药物推进临床试验，美国德州达拉斯的一家公司，EtiraRx，正在优化合成、配方和递送路线，并进行FDA新药批准所需的研究。 问：还有什么想法，你愿意与我们的读者分享吗？ 答：我想说，这项成果来自与德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的Ganesh