澳大利亚研究人员将哺乳动物细胞内的分子进化从数年加速至数周
为了应对生物技术与医学领域的严峻挑战，科学界正积极运用尖端科技来设计功能更强或全新的分子。在此背景下，澳大利亚悉尼大学查尔斯帕金斯中心（Charles Perkins Centre, University of Sydney）的研究团队取得了一项开创性成就。他们开发出一个被称为“生物人工智能”的革命性平台。
这个系统能够在哺乳动物细胞内部直接培育并优化分子，使其具备前所未有的功能。这项创新不仅为科学研究提供了更为精密的工具，也为开发靶向性更强的基因疗法铺平了道路。
该系统被命名为PROTEUS，其名称意为“通过非自然选择实现蛋白质进化”，它基于一种名为“定向进化”的技术。定向进化是一种在实验室内模拟自然演化过程的方法。与需要漫长时间的自然进化相比，PROTEUS极大地加速了这一过程，能够在短短数周内就发展出全新的分子。
这项突破远超传统的定向进化技术，因为传统方法主要在细菌细胞内进行，而PROTEUS则能够直接在哺乳动物细胞中实现分子的进化。该研究成果已于2025年5月7日发表在《自然通讯》期刊上，标志着分子工程领域一个重要的里程碑。
PROTEUS系统的应用前景十分广阔，有望在多个领域中革新现有的医学疗法。例如，PROTEUS可用于增强CRISPR等基因编辑技术的性能，可能提高其在治疗环境中的精确性和有效性。此外，该系统还能生成专为人体生理环境而设计的全新分子，从而创造出传统技术难以合成的药物。
它就如同一个能够处理复杂生命难题的人工智能平台，能够探索数以百万计的潜在分子序列，并在短时间内找出最具适应性的解决方案，而这项工作若由人类研究员来完成，则可能需要数年之久。
我们近期有幸采访到这一革命性系统背后的主导研究者克里斯托弗·德内斯博士（Dr. Christopher Denes），以下为访谈要点：
从进化到工程
问：定向进化在过去几年里彻底改变了生物化学领域。如今，PROTEUS系统是如何重新定义可能性的边界，使得蛋白质可以直接在哺乳动物细胞内，而不仅仅是在细菌中进行进化？
PROTEUS是一项崭新技术，它极大地扩展了当前在哺乳动物细胞中进行定向进化的技术能力。此前的方法通常属于非连续系统，也就是说，我们需要在细胞外引入遗传多样性，然后再将这些变体放入哺乳动物细胞内进行功能测试。
相比之下，PROTEUS是一个连续系统，这意味着它在同一个细胞内便能完成变异、选择和扩增这三个核心步骤。该系统巧妙地利用了病毒的自然特性，使其在持续的选择压力下仍能高效地自我复制。
PROTEUS的强大之处在于，它能够对蛋白质的任意部分进行进化，不受特定区域的限制，可以在蛋白质的全长上引入多样性，从而有机会发现其他方法难以企及的突变组合，而这些组合在功能上可能更为优越。此外，进化的环境背景也至关重要。在细菌或酵母中优化出的蛋白质，移植到其他环境中时往往表现不佳。鉴于如今许多酶和工具，如CRISPR，都是在人类细胞中应用，因此直接在目标细胞环境中优化蛋白质变得越来越关键。
生物智能与传统智能
你将PROTEUS称为一种“生物人工智能”。在处理具身化的生物难题时，这种系统如何改变我们对“智能”的理解？
PROTEUS由合成组件构成，形成类似病毒的囊泡。它们不是自然病毒，但携带可使其具有类似功能的遗传信息。这个系统就像一个生物机器，在细胞内执行试错实验。我们通过设置选择压力提供一个难题，通过一轮又一轮的进化，突变蛋白尝试解决这个问题。成功的变种会繁殖，然后重新开始。解决同一个问题的路径可能不止一种，系统会同时测试许多方式。由于这些病毒样机器复制速度远超哺乳动物细胞，我们可以在更短时间内观察到进化成果。
自然与设计的界限
通过设计自然界中不存在的分子，PROTEUS是否模糊了“自然”与“人工”的界限？它会如何影响未来关于合成生物学与生物伦理的讨论？
定向进化已被用于科研数十年，如今，优化蛋白质用于治疗变得越来越重要。PROTEUS所生成的一切都是工程产物，但这本身并无问题。实验室仍需遵守与转基因生物和病毒相关的法规。用该系统开发出的药物也需经过严格测试与审批，与其他药物一样。
正如其他领域的人工智能使用要求透明度，工程蛋白质也应被明确标识为“人工设计”。这些工具能极大拓展我们能提出和回答的科研问题，对基础科学与应用科学都意义重大。
从数周到数分钟？
PROTEUS已经实现了几周完成以往需数年的成果。你是否认为随着系统发展，未来能实现几天，甚至实时产生结果？
PROTEUS所用的病毒样囊泡自身不会进化，其天然突变率也是固定的。但我们正在开发策略，快速并大规模地引入基因序列多样性。通过更大规模地并行测试更多变体，未来可能更快地发现优异蛋白质。有时，只需一个有利突变，就能带来显著功能提升，因此如果早期就出现这样的突变，快速改善是完全可能的。
避免“捷径陷阱”
你提到一个挑战是避免系统“作弊”。这对我们理解进化系统的行为有什么启示？我们应如何看待其创造力与效率的边界？
病毒基因组为生存而设计，它们会剔除所有非必需基因。在PROTEUS中，若不设定合适的选择压力，病毒会删除我们引入的基因。因此，设计问题时必须确保，只有保留该基因才能解决任务。
这些系统往往能找到出人意料的创造性解决方案。有时，多个突变的组合效果远优于任何单一变异，这种协同效应几乎无法通过预测得出，也突显了生物进化相较算法更具优势。虽然这一平台并不完美，但随着技术成熟，它将变得更高效。
开放源码的力量
你将PROTEUS开放源代码，向全球科研界开放。你期待看到哪些意料之外或激进的应用？有没有什么是你担心的？
作为早期职业阶段的研究者，我很高兴看到我参与开发的系统被广泛采纳。我欢迎意料之外的应用。例如，设计用于太空失重环境的蛋白质，在微重力条件下表现更优，这将非常有趣。在现实中，为适应气候变化而开发的农业蛋白质，也将极具价值。
细胞内部的进化革命
如果哺乳动物细胞可以按需自行进化，这将带来什么影响？进化是否可能直接在病人体内进行？
这正是生物伦理最关键之处。我们不太可能真的在人体内进行进化实验。但在个性化医疗中，我们或许可以采集病人的细胞样本，在体外测试PROTEUS所演化出的蛋白质，从中挑选出最适合该患者的变体。不过，在那之前，我们的目标是将当前在仓鼠细胞中运行的系统，转移到人类细胞系上，也就是“人化”这一技术。
机器学习与分子生物学的结合
你是否设想将PROTEUS与传统人工智能或机器学习技术直接整合，实现数字与生物进化的协同分子设计？
当然。这两种方法可以相互补充。生物进化实验生成的数据可以用于训练机器学习模型，反过来，机器学习预测的结果也可以指导哪些蛋白值得在生物系统中进一步测试。我们可以将预测出的蛋白交给PROTEUS继续进化，结合两种方法的优点。
药物研发的未来
考虑到PROTEUS可以探索人类直觉之外的分子可能性，十年或二十年后，人类研究者在药物开发中的角色会转变为策展人而非设计者吗？
人工智能、机器学习系统，以及像PROTEUS这样的工具将成为研发流程中不可或缺的一部分。它们可能会取代那些缓慢低效的方法，在某些领域已然如此。然而，提出假设、设计实验、解释数据等核心步骤，仍然离不开人类研究者的创造力与洞察力。这些新工具只是拓宽了我们探索的边界。
结语
PROTEUS系统将定向进化的强大能力直接引入到蛋白质最终发挥作用的细胞内部，这无疑是分子工程领域的一次范式转移。作为一个生物智能平台，它在分子开发的速度、适应性与精准度上都达到了前所未有的高度。
它的影响力也远远超出了实验室的范畴。无论是将CRISPR基因编辑技术推向新的精度，还是为个性化医疗开辟道路，PROTEUS都展现了过去难以企及的可能性。同时，其开源的特性确保了技术的普惠性，让全球的科研人员都能参与并推动这个平台的共同进步。
在我们持续探索生命科学与数字智能的融合之际，PROTEUS生动地展示了自然的演化法则如何能被人类的智慧重构与加速。尽管合成生物学的发展仍伴随着伦理层面的探讨，但它在药物发现和疗法创新上蕴含的巨大潜力，正为我们勾勒出一个无比激动人心的医学未来。
我们正步入一个由生命本身构建智能系统的时代，一个能够不断演化、适应并精准响应的时代。有了PROTEUS这样的工具，分子设计的步伐将不再受限于自然演化的漫长节奏，而是由人类的创造力所引领，并被那塑造生命本身的力量所驱动和加速。
Cover image: Conceptual visualization of mRNA structure by artist Nick Hoskin.