「由外而內」策略

Henriette van Praag 斑块与认知功能下降之间的联系，并不像大众想象中那样牢固。尸检研究表明，部分个体大脑中虽有斑块，却依然保持着完整的认知功能。因此，就实际功能而言，拥有斑块并不等同于患上痴呆症。虽然在实验小鼠模型中，斑块的数量或密度没有直接减少，但研究团队尚未观察斑块本身的成分，例如其密集程度或毒性水平如何。

我可以说明的是，在蛋白质组学分析中，我们确实看到淀粉样蛋白在分子水平上的处理过程发生了变化。淀粉样前体蛋白（APP）以及产生毒性片段的酶（如 BACE1）有所减少；与此同时，参与非淀粉样生成途径的酶 ADAM10 和 ADAM17 则有所增加。我们还发现，Psen1（一种参与产生最具毒性淀粉样片段的 γ-分泌酶 ）在未经治疗的阿兹海默症小鼠中显著上调，而治疗手段修正了这一模式。所以这并非一个简单的「是」或「否」的问题，而是在组织学上斑块看似未变的情况下，淀粉样蛋白的环境其实已经得到了优化。

Henriette van Praag 这其中可能涉及多个机制。首先，mRNA 代谢过程相关的蛋白质水平有所上调，进而引起了与成年神经发生及突触可塑性相关蛋白质水平的变化，其中包括调节神经兴奋与抑制平衡的蛋白质。在阿兹海默症中，通常存在一种过度兴奋性，这会导致所谓的兴奋性毒性。Cathepsin B 治疗降低了谷氨酸蛋白水平，并增强了 GABA 能途径，这表明神经网络正在从内部重新建立平衡。

另一个观察结果是，在阿兹海默症小鼠的大脑中，我们发现肌原纤维蛋白有所增加。这类蛋白质主要在肌肉中表达，此前已有研究报道其在人类大脑老化和神经退行性病变中会增多。我们的治疗减少了这类蛋白质的存在，使大脑恢复到健康的受控水平。

Henriette van Praag 我没有一个确切的进化答案，但我们观察到的模式是惊人的。肌肉中发生的情况与大脑中发生的情况高度一致。在大脑中，我们看到 RNA 代谢增加；在肌肉中，我们看到细胞质翻译和代谢过程得到改善。大脑并非在独自行动，而肌肉也不是在做完全无关的事情。它们似乎在协同工作，作为一个相互连接的系统。

Henriette van Praag 这属于本质上的差异。疾病状态显然改变了大脑对治疗的反应，同时也可能影响了肌肉对该蛋白质的代谢机制。至于这些变化具体如何影响下游的连锁反应，仍需进一步研究来厘清。

Henriette van Praag 通过基因疗法使骨骼肌表达 Cathepsin B 确实具有可行性。若能进一步研究认知障碍患者与健康人群的肌肉组织，并观察其细胞在实验室环境中对载体的反应，将具有极高的学术价值。这不仅有助于医疗专业人员筛选患者，更能精确判断该项干预措施的适用性。对于那些肌肉已产生病变且无法维持规律运动的群体，未来或许可以通过这种方式识别并接受治疗。然而，距离开发出安全且适用于人体的干预手段仍有许多挑战待克服，后续必须进行更深入的临床前研究。

Henriette van Praag 这正是我所思考的，也是我们上面讨论的内容。活检或血液检测可能是监测早期变化的一种方式。风险是否可以提前 20 年被识别目前仍是未知数，但在认知症状出现之前，通过肌肉健康状况来预测风险，非常符合这项研究指向的方向。

Henriette van Praag Sarcopenia 肌肉减少症（即随老化而产生的肌肉质量临床性下降）在统计学上与认知功能衰退有显著关联。维持肌肉健康不仅是为了增强力量，对大脑健康同样至关重要。我们通常建议老年人进行力量训练，这不仅能维持肌肉量，更能活化代谢功能，并可能优化肌肉向全身释放的信号特征。

Henriette van Praag 关键在于浓度水平。在某些癌症案例中，血液中 Cathepsin B 的浓度远高于运动所产生的水平，这类高浓度往往与较差的预后相关。在运动产生的生理范围内，其背景、组织来源和浓度是完全不同的。

Henriette van Praag 我非常同意我们不应该孤立地治疗大脑。一个全面的方法，包含身体活动、健康的饮食以及提高整体的代谢健康，将大有助于延缓甚至预防疾病的发作。这也是我接受采访的原因，希望你能将这个建议传达给每一个人，毕竟我只是名科研工作者。

Henriette van Praag 哦，是的，可能有數百個。肌肉是一個巨大的內分泌器官，可能性非常高，或许还有数百种。肌肉具备强大的内分泌功能，Cathepsin B 的介入极可能影响肌肉分泌物的整体组成。要全面鉴定这些肌动蛋白，尤其是精确掌握它们与大脑间的信号对话机制，目前的探究仅仅是冰山一角。