Medicine - Our Narratives

dsbNETs sample by Dr. Karim Mekhail, Biologist, Canada

核膜“蜘蛛网”介导DNA修复：卡里姆·梅克海尔博士（Dr. Karim Mekhail）和其团队的突破性研究以及对癌症治疗的影响

Self portrait, Image credit: Dr. Karim Mekhail 核膜“蜘蛛网”介导DNA修复：卡里姆·梅克海尔博士（Dr. Karim Mekhail）和其团队的突破性研究以及对癌症治疗的影响多伦多大学的研究人员在卡里姆·梅克海尔博士（Dr. Karim Mekhail）的领导下，在理解DNA修复机制方面取得了重大进展，有望彻底改变癌症和早衰的治疗方法。他们的研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，探讨了核膜在DNA修复中的作用，挑战了以往关于哺乳动物细胞中DNA移动性的假设。传统上，DNA修复过程主要集中在细胞核内。然而，梅克海尔博士的团队发现，当DNA受损时，来自细胞质的微管丝会对核膜施加压力，形成管状结构或内陷。这些结构形成了网状结构，与细胞核内的受损DNA位点相互作用，显著提高了修复效率。这一过程类似于孩子们用手指推气球，产生凹痕但不破裂。研究结果揭示了核膜作为DNA修复的动态介质的角色，将其从一个被动的边界转变为维持遗传稳定性的积极参与者。这一发现为核结构对DNA损伤的动态反应提供了新的见解，并开辟了潜在的治疗干预途径。在像早衰症（progeria）这样加速衰老的罕见遗传疾病中，过多的这些核管可能会损害DNA修复。研究表明，与早衰症相关的突变层粘连蛋白A（lamin A）会诱导这些管状结构，可能影响细胞修复DNA的能力。这项研究强调了跨学科合作的重要性，梅克海尔博士将这些进展归功于其团队的多样化专业知识。研究进一步探讨了基因敲减以确定哪些基因在DNA修复期间对形成和拆解这些临时核膜结构是必需的。通过针对并消除这些称为dsbNETs的核膜管状结构，团队显著减少了携带BRCA1突变的小鼠三阴性乳腺癌细胞的肿瘤形成能力。尽管这些结果令人鼓舞，但需要进一步研究以将这些发现转化为临床应用。 dsbNETs sample, Image credit: Dr. Karim Mekhail 运动蛋白和微管丝在这一DNA修复过程中举足轻重。运动蛋白产生必要的运动来操纵细胞内的微管丝，类似于孩子的手指推气球。这种力量在核膜中创造了内陷，对DNA修复至关重要。研究集中在推动核膜形成dsbNETs的动力蛋白KIF5B和KIF13B上。另一种动力蛋白KIFC3则向相反方向移动，逆转在DNA修复期间形成的结构，确保细胞结构恢复到正常状态。这些发现对癌症治疗具有重大意义。通过操纵dsbNET结构——无论是增强还是抑制它们——研究人员可以制定策略，有选择性地针对和控制癌细胞的生长。这种方法还可能有利于与早衰相关的疾病，其中涉及类似的DNA损伤和修复机制。最终目标是精准医疗，根据每个患者的具体特征定制治疗。尽管详细的定制化目前可能还无法完全实现，但将这些策略适应于不同类型的癌症应是可行，并且可能会产生显著的影响。梅克海尔博士研究中最令人兴奋和最基本的方面之一是核在DNA修复期间的可逆变形概念。运动蛋白和微管丝驱动这一过程，重塑核膜以促进DNA修复，并在修复完成后将其恢复到原始状态。这种动态能力在有效管理DNA修复的同时保持了细胞的完整性。此外，研究还揭示了PARP抑制剂在癌症治疗中的作用。通常，携带BRCA1和BRCA2突变的癌症严重依赖PARP进行DNA修复。PARP抑制剂阻止这些癌细胞修复DNA损伤，导致细胞死亡。dsbNETs的形成通过促进错误的修复和染色体融合，增加了PARP抑制剂的有效性，对癌细胞有害。操纵这些结构可以显著影响癌细胞对PARP抑制剂的反应，提供潜在的策略以增强治疗效果。研究还表明，微管活动的增加和独特的核结构可以作为某些癌症的生物标志物。通过理解和识别这些核结构，病理学家和肿瘤学家可以更有效地诊断和定制治疗。这种方法可能会增强个性化医学，使对特定治疗反应的预测更准确，从而改善治疗结果。梅克海尔博士的团队正在进一步解析控制dsbNETs形成和逆转的分子机制，同时探索基于调节这些结构的治疗途径。凭借团队的多样化专业知识，梅克海尔博士旨在将这些分子见解转化为实际疗法。他们的研究主要集中在乳腺癌和卵巢癌上，因为这些癌症的普遍性和对癌症生物学的关键见解。此外，他们还在研究与早衰相关的疾病，如哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）。这种疾病显著加速了儿童的衰老过程，梅克海尔博士的持续研究旨在改善受影响者的结果，同时增强我们对自然衰老过程的理解。将这些发现转化为临床应用是一个漫长而复杂的过程，涉及严格的测试、监管审查和必要的批准。梅克海尔博士的研究有助于更广泛地理解癌症和衰老的分子层面，为可能彻底改变我们治疗这些疾病的创新治疗策略铺平了道路。最终目标是将分子见解转化为切实的治疗方法，改善患者的治疗结果，特别是面对难治性癌症和其他严重疾病的患者。这项工作强调了跨学科合作的重要性，以及全球科学界对推进生物医学科学和改善人类健康的奉献精神。研究文章链接：Shokrollahi, M., Stanic, M., Hundal, A. et al. DNA double-strand break–capturing nuclear envelope tubules drive DNA repair. Nat Struct Mol Biol (17 April […]

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Rodent optic nerve head showing astrocytes (yellow), contractile proteins (red) and retinal vasculature (green) by Hassanain Qambari, Biologist, Scientist, Australia

微观世界一瞥：哈桑纳因·卡姆巴里（Hassanain Qambari）在尼康微观世界2023年显微摄影大赛中的视觉胜利

Photography, Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Image credit: Hassanain Qambari 微观世界一瞥：哈桑纳因·卡姆巴里（Hassanain Qambari）在尼康微观世界2023年显微摄影大赛中的视觉胜利在艺术与科学相遇的迷人显微摄影领域，尼康微观世界显微摄影比赛呈现了隐藏的瞬间之美。这项享有盛誉的全球竞赛最近宣布了第49届年度获奖者，以及展示了一幅不仅吸引眼球而且对医学科学有深远贡献的惊人作品。赢得第一名的是哈桑纳因·卡姆巴里（Hassanain Qambari），与来自狮眼研究所的合作者，杰登·迪克森（Jayden Dickson）。他们的囓齿动物视神经头图像，生动地展现了黄色的星形胶质细胞、红色的收缩蛋白和绿色的视网膜脉管系统，这不仅仅是一张图像。这是理解和对抗糖尿病视网膜病变的关键飞跃，糖尿病视网膜病变是一种影响全球数百万人的衰弱疾病。在我们与卡姆巴里的独家采访中，我们探讨了这幅非凡图像背后的灵感、挑战和技术掌握。从他的教育之旅到捕捉眼睛的复杂细节，卡姆巴里阐明了早期检测和创新研究在逆转糖尿病视网膜病变中的重要性。他的奉献和开创性工作不仅为他在尼康微观世界显微摄影比赛中赢得了最高荣誉，也激励了新一代科学家和爱好者在发现和理解的追求中前进。加入我们，一起揭开这幅照亮微观复杂美丽并在医学科学上取得重大进步的图像背后故事。教育之旅：你能否与我们分享你的教育历程以及关键经历让你专注于视网膜疾病研究？高中毕业后，我在西澳大学攻读神经科学、解剖学和人类生物学学位，然后完成了神经科学专业的硕士学位。在我的论文研究期间，我与澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）合作，运用深度学习模型检测糖尿病视网膜病变中的视网膜微血管变化。正是出于这份热情以及对这些血管变化的理解，我在西澳大学狮眼研究所攻读博士学位。我目前正在狮眼研究所的生理学和药理学团队，完成我的博士候选人学位，由该系系主任Dao-Yi Yu教授指导，并由副教授Paula Yu和临床教授Chandra Balaratnasingam共同监督。就是在这里，我加入了团队，通过独创的整眼制备方法，研究糖尿病患者眼睛中这些早期的血管变化。 Confocal system, Image credit: Hassanain Qambari 培训和技术：你在狮眼学院期间掌握了哪些具体培训或技术，而这些培训或技术对于拍摄获奖照片至关重要？我学到的最重要技术是考虑所有在制作成功染色中至关重要的变量。这些变量包括所使用的化学物质、浓度以及暴露时间（对某些化学物质，如Triton X-100的过度暴露，这有助于细胞标记的穿透，意味着对细胞结构的损伤，或在极端情况下完全溶解组织）。然而，在进行不同试验方案之前，我首先必须发展分离灌注眼制备的精细技术。这项技术需要解剖一个称为眼动脉的单一血管，直径大约100微米，并在其中放置一个玻璃吸管。通过不断的尝试和错误，我能够发展出进行组织灌注染色的技能。还有一点需要注意的是，这幅图像是通过灌注和浮染的结合所产生。浮染是一种组织学技术，涉及将组织浸入必要的溶液中。这需要进一步的尝试和错误，因为化学品暴露的浓度和时间对于是否损害了灌注后的染色结构，或者组织本身是否溶解非常重要。使用共聚焦显微镜扫描样本可能最不费事，因为在图像捕获过程中所犯的任何错误都可以立即重新尝试，而且需要考虑的变量要少得多。 Eye, Image credit: Hassanain Qambari 竞赛动机：是什么促使你参加尼康微观世界显微摄影比赛？你希望透过参赛作品传达什么讯息？去年我在解决一些关于共聚焦成像的问题时，偶然发现了尼康微观世界显微摄影比赛。杰登和我都回顾了过去几年的获奖者，我们认为提交一件作品是个好主意，因为我们捕捉到的一些图像在美学上令人愉悦，但它们背后却有着类似大脑的复杂性。我希望这幅图像能揭示眼睛的复杂性和研究视网膜疾病所面临的困难。我也希望这幅图像能吸引注意力，并激励年轻学生追求研究生涯，因为这对我来说是一个促进因素。我的目标是提高人们对糖尿病其他较不为人知的表现形式的认识，这些表现形式可能和其他更常见的病理一样，甚至更加致残。通过提高人们对视网膜疾病进展的认识，我希望更多的人寻求预防性健康护理，提高糖尿病视网膜病变的早期诊断率 – 这目前是减缓疾病进展的最佳方法。 Winner of the 49th Annual Nikon Small World Photo Microscopy Competition: Rodent optic nerve head showing

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ImageJ=1.53qunit=micron by Dr. Kristopher Kilian, Biologist, Scientist, Australia, US

再生医学的革命：Kristopher Kilian博士的Trpzip水凝胶突破

Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Image credit: Ashley Nguyen 再生医学的革命：Kristopher Kilian博士的Trpzip水凝胶突破在澳大利亚的悉尼新南威尔士大学（UNSW），研究人员推出了一种名为Trpzip的新型水凝胶，标志着再生医学和组织工程领域的潜在范式转变。这一发展为治疗和组织恢复的方法提供了新视角。相关研究成果已在最近一期的《自然通讯》杂志中发表。从概念到创造：Kilian博士与Trpzip水凝胶的科研旅程我们对这一新型材料抱有多重期许，于是与Kristopher Kilian博士展开了启发性的对话，以了解他的这项重要发明。首先，Kilian博士的多元化教育背景和研究经历是Trpzip水凝胶发明过程的重要因素。从基因组学到化学生物学，从材料科学到生物工程，Kilian博士的跨学科方法导致了这一重大成果，而此项发明将有利于无数的医学应用。 Trpzip水凝胶的发现这一发明是在新冠病毒 (COVID-19) 封锁期间，由新南威尔士大学的博士生Ashley Nguyen在Kilian博士的指导下通过计算机模拟得出。Nguyen专注于自组装分子的研究，从而发现了「色氨酸拉链」（Trpzip）的一种新变体，这种短氨基酸链在促进自组装方面效果显著。这些拉链通过堆叠在一起可以形成水凝胶，无需从动物组织中提取，标志著材料科学及其在生物医学研究中的重大飞跃。 ImageJ=1.53qunit=micron, Image credit: Ashley Nguyen 愈合凝胶：Trpzip的独特性 Trpzip水凝胶的抗菌作用：Trpzip水凝胶的抗菌能力尤其引人注目。这种能力主要归因于其富含色氨酸的肽序列。色氨酸是一种必需氨基酸，在多项研究中与抗菌活动有关。Nguyen对水凝胶潜在抗菌性质的直觉促使她与抗菌剂专家纳雷什·库马尔（Naresh Kumar）博士合作。通过测试，该水凝胶对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示出有效性。这种广谱抗菌作用具有巨大的医学潜力。虽然其精确的分子机制尚待完全理解，但其实际应用意义明显。在医疗环境中，Trpzip水凝胶作为绷带或用于术后护理，可能在预防感染方面具有革命性意义，从而解决抗生素耐药性细菌日益增长的问题。模仿人体组织：Trpzip水凝胶模仿人体组织的能力源于其应力松弛特性。应力松弛至关重要，因为它描述了材料在变形后恢复其形状的能力，这是许多生物组织（如基质胶和胶原蛋白）固有的特性。与可能无法恢复到原始状态的合成材料不同，Trpzip水凝胶密切模仿自然组织对机械力的反应。此外，水凝胶的分层排序模仿了从分子到宏观尺度的自然组织组装。这种结构层次性至关重要，因为它导致了凝胶的独特机械特性，包括在应力松弛行为方面与天然组织的相似性。理解和复制这种复杂的排序不仅支持细胞生长的开发，还能与人体机械需求无缝整合。自愈合与在3D生物打印和医疗治疗中的应用：Trpzip水凝胶的自愈合特性是其实用性的基石。一旦被破坏，例如通过注射器传输时，水凝胶的肽可以在几分钟到一个小时内重新组装成其原始结构。这种快速的自愈合使该水凝胶成为注射疗法的理想候选者，其中注射后立即凝胶化至关重要。对于3D生物打印，该水凝胶的属性提供了显著的优势。它可以像高粘度材料一样被挤出，在沉积时保持其形状，然后在到位后固化。这种行为避免了使用交联剂或额外的固化步骤，这通常是稳定打印结构所必需的条件。此外，自愈合特性使水凝胶能够作为复杂3D打印应用的支撑基质。打印喷嘴通过后，它可以恢复其完整性，这对于在凝胶基质内打印复杂结构至关重要。简化后打印处理的潜力是水凝胶自愈合能力的另一个显著功能。与传统方法不同，后者需要繁琐的清洁或酶处理来检索打印对象或生长组织，Trpzip水凝胶可以通过简单的机械动作（如摇动或超声波）快速干净地与打印产品分离。这种材料处理的便利性可能简化组织工程和再生医学中的流程。总之，Trpzip水凝胶的独特功能，从抗菌特性到仿生和自愈能力，为医疗应用带来了重大进步。它的多功能性和适应性可以彻底改变医疗保健的各个方面，从手术恢复到组织工程等。应对全球挑战：临床应用之路尽管Trpzip水凝胶的前景充满希望，但将这一实验室成果转化为临床批准的医用材料则充满挑战。获得美国食品和药物管理局（FDA）等机构的监管批准是一个重大障碍，需要进行广泛而昂贵的动物测试以确保安全性和有效性。这一阶段的资金寻求是一场艰苦的战斗，需要向政府机构、慈善实体和私人基金会进行战略性外展。同样令人生畏的是，优化水凝胶属性以适应不同医疗应用的任务。在稳定性是至关重要的情况下，其快速溶解的能力可能会出现问题。目前正在探索的创新之一是添加响应光来诱导硬度的添加剂，以精细调整材料的行为来适应特定用途。最后，进入市场的转变需要克服医疗行业内固有的保守主义。说服专业人士采用一种全新的材料，尽管它具有优势，需要强大的证据组合和与行业思想领袖建立战略联盟。治愈的地平线：对Trpzip水凝胶的未来展望 Trpzip水凝胶从一个概念到医学治疗中的主要产品的历程概括了科学创新的本质：艰辛、充满挑战，但意义深远。随著研究的进展，越来越接近现实世界的应用，这种具有自愈性、生物活性和抗菌性的物质所带来的希望可能预示著医疗保健的新时代——在这个时代，材料不仅可以修复，还可以再生，而药物不仅可以治疗，而且可以真正治愈疾病。在一个材料科学有潜力彻底改变医学的时代，Trpzip水凝胶脱颖而出，成为希望和创新的灯塔，这是跨学科研究的力量以及不懈追求可以改变生命的科学突破。

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Neuronal-Cells by Dr. Jianqun Gao, neurologist, neuroscientist, China, Australia

高建群博士的尼康微观世界2022年显微摄影大赛获奖作品有助了解神经退行性疾病

Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Courtesy: Dr. Jianqun Gao 高建群博士的尼康微观世界2022年显微摄影大赛获奖作品有助了解神经退行性疾病翻译: 高建群博士尼康微观世界2022年显微摄影大赛刚刚公布了今年的获奖者。我们很高兴能邀请高建群博士讨论他的神经干细胞（NSCs）衍生的人类神经元的获奖作品和他的研究方向。作为前上海顶级神经内科医师，现任澳大利亚悉尼大学中央临床学院脑与心智中心，Glenda Halliday教授实验室研究的神经学家/神经科学家，高博士一直致力于理解和寻找解决帕金森、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的诊治难点。 Neuronal-Cells, Courtesy: Dr. Jianqun Gao 这张获奖作品是在培养多能干细胞、染色和图像拍摄方面进行的许多艰苦试验的结果。最终，高博士使用先进的尼康C2共聚焦显微镜捕捉到了这张清晰的图像。它帮助高博士和他的研究团队进一步了解导致帕金森病的机制，并引领未来开发神经退行性疾病的新治疗策略。问：恭喜您拍摄的源⾃神经⼲细胞（NSC）的⼈类神经元的图像赢得了久负盛名的尼康微观世界2022年显微摄影⼤赛的前10名。请告诉我们您成为杰出显微摄影师的背景和培训。答：作为⼀名在上海三级甲等医院临床⼯作多年的神经内科医⽣，我在见证医疗发展的同时也发现了很多悬⽽未决的医学问题值得去探索。我想在脑科学领域进⾏更深的探索。因此，我在澳⼤利亚悉尼⼤学临床医学院的脑研究中⼼（the Brain & Mind Center, Central Clinical School of the University of Sydney）完成了我的博⼠研究。悉尼⼤学的这所脑研究中⼼是⼀所世界尖端的研究机构，在那⾥，我专门研究⼈类脑神经元，以揭开其在帕⾦森、阿尔兹海默症等神经退⾏性疾病中的奥秘。很荣幸能加⼊到Halliday教授的团队，她是澳⼤利亚和世界顶尖的神经病理学专家，在Halliday实验室，我学到了许多神经科学领域研究的技术，也从事着令⼈兴奋的研究，我们在帕⾦森细胞模型中⾸度报道了TLR2在⼈神经元内发挥其免疫机理，在复杂的信号转导通路上找到物质作⽤的靶点，并⽤⼩分⼦抑制剂抑制帕⾦森病引起的异常蛋⽩积聚。⽆数个令⼈兴奋的时刻是我在科学道路上前进的动⼒。这次是我因神经⼲细胞的共聚焦显微镜图⽚⽽第四次在Nikon Small World的⽐赛中获奖，感谢导师Glenda Halliday教授和同事们⼀直以来对我的⽀持和⿎励。因为这⽅⾯的研究，我曾获得过2018年度澳⼤利亚卫⽣部（NHMRC）为表彰对健康和医学做出突出贡献的专家和学者设⽴的优秀研究奖，我的共聚焦显微镜图⽚还作为当年NHMRC年报的封⾯照⽚。问：请与我们分享这张获奖作品背后的故事。答：这张照⽚的拍摄相当不易，多能⼲细胞是⾮常难培养的⼀类细胞，多亏有了细胞培养、染⾊和成像⽅⾯的现代化先进技术，使我们能成功培养这些细胞，并且更加详细地观察和记录这些细胞中发⽣的⼀系列变化。每⼀次的换液、在盖玻⽚上的平铺以及⽤PBS洗涤、⽤ PFA固定等等的步骤都需要特别的耐⼼和细⼼。在细胞培养过程中，为了使细胞能更好的贴壁⽣长，我曾⽐较了多种培养基质，在多次失败、改进培养条件、再失败、再改进的过程中，最终找到了最合适细胞⽣长和实验的条件。另外，在整个实验过程中，需要我不断的摸索合适的反应条件，包括⼀抗和⼆抗的选择和稀释⽐例，⽤荧光封固剂封固，⼲燥，影像捕获等。共聚焦显微镜结合数据化图像处理技术和电⽣理等技术，可以观察细胞的⽣理活动和细胞形态及运动变化的相互关系。这些优点使它成为形态学、分⼦细胞⽣物学、神经科学和药理学研究不可或缺的重要研究技术。我希望这些神经⼲细胞“精彩瞬间”的美丽图⽚会让更多的⼈了解科学之美，也希望更多的⼈关注神经退⾏性疾病和医学科学的发展。 Image 1-GJQ, Courtesy: Dr. Jianqun Gao 问：什么是神经⼲细胞？通过研究NSCs，您的研究的主要⽬标是什么？答：神经⼲细胞是神经系统内的⼲细胞，可⾃我更新并演变为分化的前体细胞，从⽽⽣成各种类型的细胞如神经元及胶质细胞。我正在研究外源性α-突触核蛋⽩原纤维诱导⼈神经元细胞中病理性α-突触核蛋⽩异常积聚的形成，导致⾃噬受损和可影响其他神经元的α-突触核蛋⽩种类的释放增加，以及神经元toll样受体2 (TLR2) 有助于致病性α-突触核蛋⽩的传播。我的研究兴趣源于⼀个⼀直让我⾮常感兴趣的主题，那就是⼈为什么会变⽼？我相信通过对不同神经细胞的疾病模型进⾏的研究可以让我们能够更好地理解这些基本问题。我们的主要⽬标是了解⼤脑进⾏⾃我清除和修复的机制，并设计旨在改善中枢神经系统损伤和神经退⾏性疾病患者的神经功能和⽣活质量改善的特定疗法。通过运⽤这些神经⼲细胞的疾病模型，我们能够研究某些⼩分⼦化合物作为PD候选药物的潜⼒，并在未来帮助患者。问：您从这张图⽚中学到了什么？它如何帮助您了解⼈脑的分⼦和细胞特性？答：神经⽹络和神经细胞⽐我们想象的要复杂很多。这张照⽚激发了我对⽆数的可能性的遐想，让我感到既困惑又兴奋。进⼀步研究这些神经元细胞的功能将有助于我们更好地了解中枢神经系统疾病的发⽣发展。作为⼀名神经科医⽣和神经病学科学家，我更关注⼤脑和中枢神经系统的神经通路。在这张图⽚中，这些⼈类神经元是由神经⼲细胞分化⽽来的。细胞已被标记染⾊，这些标记描绘了神经元的细胞核（蓝⾊）和神经元之间的⽹络连接（绿⾊）、异常的蛋⽩质聚集体（黄⾊）和⾃噬机制（红⾊）。我将免疫细胞化学技术运⽤于研究中，先⽤激活剂处理这些神经元以诱导异常蛋⽩质聚集体的形成（这是为了产⽣帕⾦森病的细胞模型），再⽤抑制剂抑制这些聚集体的积累（以便观察它是否可能成为潜在的候选药物）。我们希望通过运⽤

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ERX-41 bound to LIPA, by Dr. Jung-Mo Ahn, Associate Professor at the University of Texas at Dallas, USA

ERX-41，Jung-Mo Ahn博士开发的癌症治疗新模式

Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Courtesy: Dr. Jung-Mo Ahn ERX-41，Jung-Mo Ahn博士开发的癌症治疗新模式 ERX-41，一种新合成的分子，能够靶向溶酶体酸性脂肪酶A（ LIPA）蛋白，为一些难以治愈的癌症提供了希望。最近，美国德克萨斯大学达拉斯分校（University of Texas at Dallas）的Jung-Mo Ahn博士所领导的研究小组将这项成果发表在《自然癌症》（Nature Cancer）杂志上。 Jung-Mo Ahn博士在其职业生涯中，致力于采用基于结构的合理药物设计方法，开发小型靶向细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的分子抑制剂。最近，Jung-Mo Ahn博士成功开发了一种新化合物ERX-41，它不仅可以杀死雌激素受体（ER）阳性乳腺癌，更有效地缩小了人类的癌细胞。这种效力在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）方面特别明显——三阴性乳腺癌是一种缺乏雌激素受体的癌症亚型。在他的研究中，Ahn博士发现ERX-41能够抑制位于内质网中的溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）蛋白，内质网是一种处理和折叠蛋白质的细胞器。癌细胞明显过量产生LIPA，远远超过健康的细胞。通过与LIPA结合，ERX-41能够阻断内质网中的蛋白质加工，进而导致癌细胞死亡。 ERX-41为癌症治疗提出了新模式，并为未来许多癌症治疗的可能性铺平了道路。我们很荣幸能够采访Ahn博士，进而了解他的研究方法和来自这项研究的可用药物。 ERX-41 bound to LIPA, Courtesy: Dr. Jung-Mo Ahn 问：祝贺你合成一种名为ERX-41的新分子，该分子可以对抗一系列难以治疗的癌症。首先，请告诉我们你的教育和研究背景促成这一成就。答：我是一名生物有机/药物化学专家，先后在韩国首尔的首尔国立大学（学士和硕士）和美国亚利桑那州图森的亚利桑那大学（博士）专攻肽化学并获得学位。然后，我在加州拉霍亚（La Jolla, CA）的斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）从事有机合成和组合化学方面的博士后培训。之后，我加入了德克萨斯大学达拉斯分校，担任化学和生物化学系的副教授，并从事独立研究。问：请与我们分享你开发这种ERX-41化合物的研究方法。答：我一直热衷于研究开发小型靶向细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的分子。与许多研究人员和公司常规进行的筛选方式不同，我想开发一种基于结构的合理设计方法，因为一旦成功，它可以对许多目标蛋白产生广泛影响。最后，我设计了基于低聚苯甲酰胺结构的新型分子支架，并证明了它对几种靶蛋白的实用性，其中包括前列腺癌细胞和乳腺癌细胞中的雄激素和雌激素受体（ER）。这些分子已显示出能够抑制雄激素和雌激素受体的选择性，并能导致前列腺和雌激素受体阳性乳腺癌细胞的死亡。令人惊讶的是，尽管没有雌激素受体，但包括ERX-41在内的一系列化合物对三阴性乳腺癌细胞表现出意想不到且非常有效的抑制作用。经过多年对ERX-41新分子靶点的研究，我们终于发现了一种名为溶酶体酸性脂肪酶A（LIPA）的细胞蛋白，它似乎参与诱导内质网应激并因此导致细胞死亡。我们发现LIPA在其他难以被杀死的肿瘤细胞中生产过量。通过新发现的目标LIPA，ERX-41对乳腺癌、卵巢癌细胞和脑癌细胞表现出卓越的效力。问：你合成的分子ERX-41与现有的癌症治疗方法有何不同？答：与现有的治疗乳腺癌患者药物（例如抗雌激素和芳香酶抑制剂）相比，ERX-41在癌细胞中的作用是独一无二的。雌激素受体在乳腺癌细胞的存活和生长中起著至关重要的作用。抗雌激素和芳香酶抑制剂用于剥夺雌激素水平，从而使雌激素受体失活。因此，这些现有药物对不含雌激素受体的三阴性乳腺癌细胞不起作用。另一方面，ERX-41与一种叫做LIPA的蛋白质相结合，给内质网带来压力，最终导致癌细胞死亡。这是一种完全不同的机制，因此它对不具有雌激素受体的三阴性乳腺癌细胞有效。问：ERX-41分子对哪些类型的癌症最有效？答：由于上述独特的作用方式，ERX-41被发现对LIPA生产过量的肿瘤细胞有效。我们发现它对三阴性乳腺癌、卵巢癌、脑癌等有效。问：ERX-41分子是针对个体患者量身定制的吗？它在癌症的哪个阶段最有效？答：我们仍在研究ERX-41在多种癌症中的活性。然而，由于ERX-41抑制蛋白质LIPA并通过增加内质网的压力导致癌细胞死亡，我们相信它的应用可以根据个体患者肿瘤细胞的生化特征进行定制。问：我们现在可以说癌症能被治愈吗？答：我希望我们可以这么说，但是癌症由于其异质性，很难被征服。然而，我们很高兴地说，我们发现了一种新的靶蛋白LIPA和一种小分子抑制剂ERX-41，可以为一些难以被杀死的癌症提供有效的治疗选择。问：什么时候ERX-41分子可供公众使用？答：我们的研究显示了非常可靠的临床前结果。为了将药物推进临床试验，美国德州达拉斯的一家公司，EtiraRx，正在优化合成、配方和递送路线，并进行FDA新药批准所需的研究。问：还有什么想法，你愿意与我们的读者分享吗？答：我想说，这项成果来自与德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的Ganesh

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Human liver by Dr. John Sayer, Deputy Dean of Clinical Medicine at Newcastle University, UK

约翰·赛耶博士（Dr. John Sayer）发现TULP3相关纤毛病可导致肾和肝功能衰竭

Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Courtesy: Dr. John Sayer 约翰·赛耶博士（Dr. John Sayer）发现TULP3相关纤毛病可导致肾和肝功能衰竭英国新堡大学（Newcastle University）临床医学副院长，约翰·赛耶博士（Dr. John Sayer）是英国肾脏病研究和基因组学项目的先驱。最近他发现了一个变异基因，导致了一种被称为TULP3相关纤毛病的遗传性疾病。这是革命性的发现，可以为一些患有不明原因的肝肾衰竭患者提供了正确诊断和量身定制的疗法。在最近出版的《美国人类遗传学杂志》中，赛耶博士表示，他的团队审查了临床症状，收集了一系列患者的肝活检和基因测序，从而确定了来自8个家庭共15名患者患有这种新疾病。其中，一半的患者先前曾做过肝脏或肾脏的移植手术。在这项研究之前，造成这些患者器官衰竭的原因不明。 Courtesy: Dr. John Sayer 我们非常感谢赛耶博士在接下来的采访向我们解释了这一重要发现。他的发现对未来的基因治疗和器官移植都具有巨大的影响。问：祝贺你最近的突破性发现，这项研究发现帮助患有无法解释肝肾问题的患者找到病源。请与我们分享你的教育和研究背景。答：我是英国新堡大学的临床科学家和肾脏病学教授。我对遗传性肾脏疾病有著长期的兴趣。我与患有罕见和未确诊的肾脏患者和其家属密切合作，并努力为这些人做出诊断。问：请与我们分享你这项研究的方法和发现。答：我们最近发现了一种全新的遗传病，是一种称为TULP3相关纤毛病（TULP3-related ciliopathy）的遗传性疾病，可能是导致儿童和成人的肝肾功能衰竭的原因之一。在这项研究中，我们回顾了数百名疑似遗传病患者的临床症状和基因测序数据。从中，我们确定了来自8个不相关家族共15名患者具有TULP3基因变异，这些突变导致了他们的临床症状。. Courtesy: Dr. John Sayer 问：这项研究发现具有什么重大意义？答：这项研究对儿童和成人有关的肝肾疾病，有了全新的遗传解释。有缺陷的基因会加剧肝脏和肾脏的纤维化，导致患者器官功能下降，最终需要器官移植。我们采用患者尿液样本衍生出的细胞，进行调查分析，最后得以确定该基因缺陷是由TULP3相关纤毛病导致。问：什么是TULP3？你如何修复有缺陷的TULP3基因？答：TULP3是一种对初级纤毛功能至关重要的蛋白质，它在大多数细胞上有著类似天线的功用，可让细胞感知其环境。纤毛的缺陷会影响下游细胞，最终会造成组织损伤。肾脏和肝脏特别容易受到纤毛缺陷的影响。有几种方法可以治疗这种情况，我们目前正在研究能够帮助患者恢复其纤毛正常运作的药物，以及修复异常TULP3基因的编辑方法。问：根据你的研究，这种TULP3相关纤毛病（TULP3-related ciliopathy）的遗传性疾病是否存在于特定的种族/性别群体中？答：我们从全球范围内寻找TULP3突变的病例。目前确定的病例均来自欧洲和北美，但我们相信这种情况会影响所有族群。未来，我们将会诊断出更多病例。 Courtesy: Dr. John Sayer 问：你如何将此发现融入你正在进行的疗法中？答：我们正在与患者采取样本合作，利用肾细胞系开发TULP3相关纤毛病的新疗法。我们已经在全球范围内开始与其他医疗中心展开了合作，希望尽快推进这项新疗法。 TULP3突变的最终共同途径是组织纤维化，这是一个值得深入研究的领域。问：你是新堡大学上皮研究小组的成员。你们小组的主要任务和目标是什么？答：新堡大学的上皮研究小组被国际公认是卓越的上皮研究中心。其任务是了解细胞和分子水平的上皮过程，以及它们的功能和功能障碍如何与体内的整个有机体相关。新堡大学内有一群卓越的研究人员，他们的研究包括从复杂的电生理技术到整个有机体生理学等不同方法。这项研究工作也在新堡大学罕见疾病中心内进行。新堡大学在罕见病研究方面有著出色的成果，这得益于该大学与泰恩河畔新堡医院的NHS信托基金会（Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust）数十年的合作。在这个小组中，我们跨学科合作，实现以患者为中心的研究和创新。我们致力于改善罕见病患者的疗法、结果和生活质量。问：展望未来，你想从事的下一个研究项目是什么？答：我正在进行和未来的工作将是继续在罕见病患者中进行基因发现和研究。新堡大学的基础设施为我提供了广泛的跨疾病和跨学科研究机会。我们正在探索未来的新疗法，寻求外部合作，尽可能有效地实现这一目标。 Courtesy: Dr. John Sayer 赛耶博士的发现为许多患有不明原因肝肾疾病的人提供了新希望。我们期待博士和他的团队在未来为病患带来更多好消息。

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Sensory neurons (3D imaging of cleared dorsal root ganglia that were transduced with adeno associated viral particles expressing green fluorescent protein) by Dr. Andrea Tedeschi, Assistant Professor at the Ohio State University, Wexner Medical Center. USA

Dr. Andrea Tedeschi博士的获奖图片有助于开发改善人们神经功能的新疗法

Medicine / Adelina 艾德琳

Self portrait, Courtesy: Dr. Andrea Tedeschi Dr. Andrea Tedeschi博士的获奖图片有助于开发改善人们神经功能的新疗法我们非常荣幸能够采访美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心助理教授Dr. Andrea Tedeschi博士。他的成年小鼠大脑的3D脉管系统图像是2021年尼康小世界显微摄影大赛的获奖者。 Dr. Andrea Tedeschi的研究专注于哺乳动物中枢神经系统中的复杂神经通路功能及修复。这张图片很好地帮助他了解血流变化如何影响神经退行性疾病的发展或中风、大脑和脊髓损伤后的主要功能恢复。最近，Dr. Tedeschi博士发现了一种使用加巴喷丁类药物使用的新疗法，有助于成年小鼠脊髓损伤后的轴突生长和再生。 Book cover of The Beautiful Brain: The Drawings of Santiago Ramon y Cajal by Larry W. Swanson, Eric Newman, Alfonso Araque, Janet M. Dubinsky, Courtesy: Dr. Andrea Tedeschi 问：恭喜你赢得2021年尼康小世界显微摄影大赛。请与我们分享你的背景和对显微图像的兴趣。答：我从小就对自然世界充满著热情和兴趣，它是我的灵感来源。我在Guido Cantelli音乐学院（位在意大利的诺瓦拉）学习小提琴，后来在因苏布里亚大学（Insubria University，位在意大利的瓦雷泽）学习生物学和生物技术。多年来，我对显微镜的兴趣不断地增加和延伸。作为图宾根大学（University of Tuebingen，位在德国）的神经科学研究生，我爱上了神经系统的美丽复杂性。在那里，我会花上无数个小时对来自在神经元子集（PMID：11086982）中表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠的大脑和脊髓样本，进行成像。 2009年获得博士学位后，我在波士顿儿童医院 – 哈佛医学院（美国波士顿）和德国神经退行性疾病中心（DZNE，位在德国波恩）进行博士后培训。

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Dr. Milana Boukhman Trounce, Director of Stanford Biosecurity Center at Stanford School of Medicine

采访斯坦福大学生物安全中心主任，Dr. Trounce

Medicine / Caitlin Gowdy

近来，随着武汉冠状病毒的扩散，引起了全球人们大量关注传染病的性质及特征。它是如何开始的，如何如此迅速地传播，我们如何保护自己免受它的侵害？许多人提出以上的问题，并寻求专家的解答。最近，我很荣幸地与斯坦福大学医院和医学院的Dr. Milana Boukhman Trounce交谈。 Dr. Trounce专门研究生物安全，并多年在学校教授有关该主题的课程。她还建立了斯坦福大学生物安全中心，讨论如何有效地遏制传染病疫情的扩散和蔓延并提出解决方案。

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