弗吉尼亚理工大学研究人员发现，年龄相关记忆衰退在大脑中有特定成因，且可以被定位和逆转，为治疗阿尔茨海默症带来新希望。
记忆衰退或许并非衰老的必然结局。弗吉尼亚理工大学（Virginia Tech）研究团队发现，记忆衰退实际上源于大脑内一系列特定的分子变化，只要精准调节这些变化，就能显著恢复记忆功能。
在两项开创性研究中，副教授蒂莫西·贾罗姆（Timothy Jarome）带领研究生团队，运用前沿基因编辑技术成功矫正了与年龄相关的分子异常，使老年大鼠的记忆能力显著提升。由于大鼠的衰老过程与人类高度相似，长久以来一直是研究年龄相关记忆衰退的理想动物模型。
“记忆丧失影响了超过三分之一的70岁以上人群，而且是阿尔茨海默病的主要风险因素，”同时隶属动物科学学院与神经科学学院的贾罗姆表示。”这项工作显示，记忆衰退与特定、可被靶向研究的分子变化有关。若能从分子层面理解这些驱动因素，就能开始厘清痴呆症究竟出了什么问题，并最终利用所获知识开发新型治疗方法。”
我们最近有机会与贾罗姆博士深入对谈，内容涵盖他的研究历程、将实验室发现转化为人类疗法的挑战，以及这些突破对数百万正面临记忆丧失与阿尔茨海默病威胁的人们究竟意味着什么。以下是对谈详录。
跨学科之旅
贾罗姆博士进入神经科学的道路，其实始于一个看似意料之外的领域：心理学。”我本科念的是心理学，就读于肯特州立大学，那时候就对记忆特别着迷，也正是那段期间第一次接触到神经科学。”他回忆道。这种对”心智如何运作”的早期热情，带他前往威斯康辛大学密尔沃基分校攻读研究生学位，并在那里专注于探究大脑究竟如何储存记忆。
之后，他的学术轨迹继续前行，在阿拉巴马大学伯明翰医学院完成博士后研究，期间深入基因组学领域，熟练掌握基因编辑技术。”八年前我来到弗吉尼亚理工大学，从那时起，我就把心理学、遗传学、生物化学与分子生物学等背景充分整合，采取跨领域的视角，去理解记忆本身、它在人生不同阶段的变化，以及在各种疾病状态下受到的影响。”
这种跨学科的训练背景，对破解记忆的复杂机制至关重要。它让不同领域的知识得以交会，不仅有助于描绘大脑的正常运作，也让病理状态下的异常变化逐渐浮现。
为什么大鼠是理想的模型
选择大鼠作为研究对象是经过慎重考虑的决定。虽然大鼠和小鼠都能形成记忆，但大鼠在研究年龄相关认知衰退方面具有明显优势。
贾罗姆指出：“它们形成的记忆虽不如人类复杂，但大鼠其实非常聪明，许多类型的记忆都可以在啮齿动物身上研究。一个特别宝贵的特点是，大鼠会像人类一样随年龄增长自然出现记忆下降，使它们成为研究年龄相关记忆衰退的极佳模型。”
这种衰老过程与人类的相似性，使本研究的结果具有较高的临床转化潜力，也更有助于揭示人类认知衰退的分子机制。
两个脑区，两种不同解决方案
《神经科学》杂志刊登的第一项研究由贾罗姆及博士生裴艺恩（Yeeun Bae）共同领导，重点探索K63多泛素化机制。该机制类似一种分子标签，指导大脑蛋白质正常工作，支持神经元间信号传递并促进记忆形成。
研究发现，随着年龄增长，K63多泛素化在海马体和杏仁核这两个核心脑区出现完全相反的变化。在负责日常记忆的海马体，该水平异常升高；研究团队用CRISPR-dCas13 RNA编辑系统把它降下来后，老年大鼠的记忆力明显提升。在主要处理情绪记忆的杏仁核，其水平反而随年龄下降；出人意料的是，团队继续将其降得更低时，老年大鼠的情绪记忆表现同样显著改善。如此反直觉的结果清楚显示，大脑衰老具有明显的区域差异。
贾罗姆总结：”上述发现说明，只要针对不同脑区把失衡的K63多泛素化调回到正常状态，海马体要降低，杏仁核却要进一步降低，记忆功能就能恢复。大脑非常复杂，衰老对每个区域的影响并不一样。即使是同一个分子机制，在不同脑区也可能需要完全相反的调节方向。因此，未来治疗年龄相关记忆障碍，必须做到精准的区域靶向，并且选对干预方向。”
重新开启基因
《大脑研究公报》刊登的第二项研究由贾罗姆及其博士生香农·金凯德（Shannon Kincaid）共同领导，重点探讨一种名为IGF2的生长因子基因。IGF2对记忆形成非常重要。然而随着年龄增长，海马体内的IGF2会因为DNA甲基化而逐渐失去活性。DNA甲基化是一种正常的表观遗传机制，它会在基因上添加化学标签从而使其关闭。
贾罗姆解释：”IGF2属于极少数带有基因组印记的基因之一，也就是说它只从父母双方中一个拷贝表达，另一个拷贝从出生前就永远关闭。年纪大了以后，连这个唯一活跃的拷贝也会因为甲基化而被沉默，大脑就彻底失去IGF2的保护。”
他补充：”整个人类基因组里只有大约一百多个印记基因，非常少。普通基因两个拷贝都会工作，但印记基因一辈子只用一个。至于关掉父亲还是母亲的那一份，在胚胎期就定好了，终生不变。”
这种特性让基因编辑必须格外小心。”我们用的CRISPR-dCas9工具能精准去掉甲基化标记，把被沉默的IGF2重新激活。实验中，它只作用在原本就该表达的那一个拷贝，并没有意外打开被印记关闭的另一份，可能跟DNA在细胞核里的包装方式有关。不过我们还需更多实验确认长期安全性，确保不会误开那个本该永久关闭的拷贝。”
为什么不能随意把IGF2表达量拉得很高？贾罗姆强调：”自然只让一个拷贝表达是有原因的。如果两个拷贝都开，或者单个拷贝表达过量，短期记忆会变强，但长期可能对细胞造成不良影响。”
研究中，团队用CRISPR-dCas9精准去除了老年大鼠海马区IGF2基因上的甲基化标记，成功重新激活该基因。结果，老年大鼠记忆力明显恢复，而同样接受处理、但记忆还没问题的中年大鼠，几乎没有任何变化。
贾罗姆总结：”我们等于把一个因衰老关闭的重要记忆基因重新打开。老年动物表现更好，中年动物几乎没影响，说明干预时机很关键——只有在记忆真正开始衰退时介入，才会既有效又安全。”
记忆与衰老的复杂性
总而言之，这两项研究阐明了一个基本事实：记忆丧失不是由单一分子或途径引起的。多个分子系统共同促成了大脑的衰老，理解它们的相互作用对于开发有效的治疗方法至关重要。
“我们倾向于一次只看一个分子，但现实是许多事情同时发生，”贾罗姆指出。“如果我们要理解为什么记忆会随年龄衰退或为什么我们会患上阿尔茨海默病，我们必须着眼于更广阔的图景。”
寻找干预窗口
将上述研究转化为人类疗法，最具挑战性的方面之一是确定最佳干预窗口。导致记忆衰退的分子变化往往发生在认知症状变得明显之前，但对健康个体过早干预会引发伦理问题。
“这是一个移动的靶标，因为并非每个人都会随着年龄增长出现认知衰退，而且即使出现，时间点也因人而异，”贾罗姆说。”分子变化发生在认知变化之前，所以你不希望等到已经出现认知问题才进行干预。”
他的实验室一直专注于中年阶段，那是分子变化已经发生但记忆缺陷尚未显现的时期。”在中年，我们知道大多数人还没有认知缺陷，但大脑中已经开始出现分子变化。那可能是一个理想的干预时间点，因为变化已经发生，记忆却尚未变差。问题的积累需要时间。”
IGF2研究为此提供了关键证据。干预措施改善了已存在衰退的老年大鼠的记忆，但对尚无问题的中年大鼠没有影响，表明时机确实至关重要。接下来的挑战将是开发能够识别个体患者何时开始出现分子变化的生物标志物。
目前，如此精确的检测仍遥不可及。”对于分子层面的变化，核磁共振（MRI）不具备足够的分辨率，”贾罗姆解释说。”我们可以在血液中检测相关分子，但那无法告诉你单个脑区正在发生什么。目前只能在死后检查特定脑区。开发非侵入性方法来检查人类特定脑区是未来的目标，但超出了现有技术能力。”
从实验室到临床：漫漫长路
尽管结果令人鼓舞，但在将相关方法应用于人类之前，仍存在重大挑战。基因编辑疗法必须以非侵入性的方式输送到特定脑区，而这正是研究人员正在积极努力克服的技术障碍。
“当你谈论基因编辑方法的障碍，以及如何将其转化为人类的非侵入性治疗策略时，存在几个挑战，”贾罗姆解释道。”其中之一是基因编辑材料实际上很难进入某些细胞，尤其是大脑内的细胞。目前实验室正在努力将基因编辑质粒包装在可通过血流引入的纳米颗粒中。”
第二个挑战是靶向性。”你不希望它是全身性的，而是局限于特定区域。实验室正在研究的方法是：将质粒包装在纳米颗粒中，让它们随血流循环，当抵达目标脑区时再打破颗粒释放材料。难点在于如何让材料进入细胞，并且在无需手术或脑部注射的情况下精准送达所需位置。”
伦理学的考量
上述研究也引发了深刻的伦理思考：如果相关技术能修复老年记忆衰退，那会不会也被用来给健康人的记忆”升级”？贾罗姆认为，那是一个必须极其慎重对待的大问题。
他直言：”从技术角度看，完全可以把同样的工具用在健康人身上，让他们的记忆变得更强。但伦理上的核心区别在于：我们现在是在已经出现病理变化的大脑里做修复；而在健康人身上，你等于把本来正常的细胞状态人为改成不正常的状态。长期会怎么样？目前没人知道。”
他举了一个早年的警示例子：”二三十年前，有人给小鼠提高某种受体的表达量，结果那些小鼠变得超级聪明，一度是实验里最聪明的鼠，但它们却死得特别早，出现了明显的长期副作用。”
此例说明，基因保持在正常表达水平不是没有原因的。”在健康人身上，相关基因的表达量被严格控制在某个范围，肯定有它的生物学意义。如果长期强行拉高，很可能会对细胞产生不利影响。”贾罗姆说。
衰老不可阻止，只能代偿
此项研究最关键的一点在于，它并没有逆转衰老本身，只是抵消了衰老对记忆的破坏。贾罗姆打了个很形象的比方。
他说：”现在根本没有让人返老还童的灵丹妙药。就连裸鼹鼠这种神奇的小家伙，寿命能活到三十多年（普通鼠才活几年），其实也不是完全不老。它只是能在很长时间里扛住衰老的进攻，最后还是会死。细胞衰老从来没停过，我们的研究也一样：通过逆转某些特定的分子变化，我们只是补偿了衰老带来的坏影响，而不是真把大脑拉回年轻时候。”
他进一步强调：”老年大脑的细胞机制、蛋白质组成、转录组都已经彻底变了样，我们不可能把它们完全复原。目前能做到的，只是把衰老对记忆的伤害减轻一些，而不是阻止衰老本身。到现在为止，人类还是挡不住衰老的脚步。”
生活方式、基因与预防的极限
该项研究最关键的一点在于，它并没有逆转衰老本身，只是抵消了衰老对记忆的破坏。贾罗姆打了个很形象的比方。
他说：”现在根本没有让人返老还童的灵丹妙药。就连裸鼹鼠这种神奇的小家伙，寿命能活到三十多年（普通鼠才活几年），其实也不是完全不老。它只是能在很长时间里扛住衰老的进攻，最后还是会死。细胞衰老从来没停过，我们的研究也一样：通过逆转某些特定的分子变化，我们只是补偿了衰老带来的坏影响，而不是真把大脑拉回年轻时候。”
他进一步强调：”老年大脑的细胞机制、蛋白质组成、转录组都已经彻底变了样，我们不可能把它们完全复原。目前能做到的，只是把衰老对记忆的伤害减轻一些，而不是阻止衰老本身。到现在为止，人类还是挡不住衰老的脚步。”
与阿尔茨海默病的关联
虽然这两项研究针对的是正常衰老，但对阿尔茨海默病的意义非常大。年龄相关的记忆衰退本来就是阿尔茨海默病最大的风险因素之一，而海马体又恰恰是疾病最早受累的区域。
贾罗姆透露：”我们已经在阿尔茨海默病动物模型里测试相关分子靶点。现在最关键的问题是：那些变化到底只是疾病的前奏，还是它们本身就在点火？海马体是最先倒下的区域之一，所以我们现在研究的记忆衰退机制，很可能就是后续一连串病理反应的源头。”
过去几十年，阿尔茨海默病研究几乎都围着β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结转，但这些标志物往往要等到大量神经元已经死掉才变得明显。贾罗姆说：”大家都在拼命找更早期的生物标志物，因为一旦看到明显的斑块和缠结，细胞早就死了一大片。我们特别想知道，泛素系统是不是整个病理链里最上游的那一环，甚至可能是阿尔茨海默病的真正启动开关。”
肥胖、糖尿病等代谢病也是重要风险因素。”我们目前还不完全清楚它们是怎么把病引出来，但把其中的联系搞明白，就能更接近阿尔茨海默病的真正起爆点。”
经济与人文代价
阿尔茨海默病带来的冲击令人触目惊心。随着婴儿潮一代进入老龄，病例数预计将急剧上升。
贾罗姆说：“阿尔茨海默病堪称最昂贵的疾病之一，因为患者往往要带病存活相当长的时间，给社会造成巨大经济负担。我们迫切需要找到病因，才能开发出真正有效的治疗手段。”
除了经济代价，更无法衡量的是人格的逐渐丧失、照料者的沉重负担，以及亲眼看着亲人意识慢慢消逝的巨大痛苦。
研究生主导的发现
两项研究均体现了贾罗姆实验室“研究生主导、团队协作”的特色。K63多泛素化研究由博士生裴艺恩领衔，IGF2研究则由香农·金凯德负责。项目与罗莎琳德·富兰克林大学、印第安纳大学及宾州州立大学合作完成，获得美国国立卫生研究院和美国老龄研究联合会的资助。
贾罗姆表示：“我们的学生深度参与实验设计、数据分析以及科学问题的提出，这种模式为长期悬而未决的难题带来了新鲜视角。”
多路径并进
鉴于记忆与衰老的复杂性，贾罗姆主张同时资助多种研究路线。
他说：“我认为NIH应该同等支持基因编辑这类分子层面手段，也要支持药物和行为干预。最终最有效的疗法很可能来自多种手段的联合。”
他强调，个性化医学可能不可或缺。“不存在一种方案适合所有人的情况，有时候必须根据个体差异提供精准治疗，因此我们需要保留多种选择。”
人工智能的角色
随着研究复杂度不断提升，人工智能有望大幅加速发现进程。
贾罗姆说：“人工智能能在几分钟内完成我们几天才能处理的信息量。它可能帮助我们快速筛选潜在靶点，或者找到无创递送治疗手段的新路径。”
展望未来
尽管研究还处于早期阶段，它已经带来一种认知上的范式转变。
贾罗姆说：”人老了都会有点记性不好，但一旦跨过那条线，变成病理性时，阿尔茨海默病的风险就直线上升。我们现在发现，分子层面那些关键变化是可以被扭转，也因此给我们指了条路。”
过去十到十五年，神经科学和分子生物学的进展快得让人目瞪口呆，CRISPR从天方夜谭变成了实验室标配。贾罗姆感慨：”科学跑得太快了，振奋人心。阿尔茨海默病确实复杂得要命，但它一定会被攻克，关键就看能不能一直往深处挖。”
从实验室到病人床边，路还长得看不到头。”我们才刚起步，”贾罗姆坦言，”下一步必须先在阿尔茨海默病模型里把相关分子的角色彻底搞清楚，然后一步步往临床推进。”
但最打动人的结论依然清晰有力：记忆衰退并不是老化不可抗拒的诅咒，它只是由一批特定的分子变化驱动。而那些变化，我们正在学会读懂，也正在学会如何精准纠正。对于未来几十亿将面对记忆丧失和阿尔茨海默病的人来说，此项研究送来的不是空洞的安慰，而是一份有科学证据撑腰的真实希望：一个不一样的未来正在逼近，在那个未来里，记忆衰退的分子根源能被早早揪出来、精准阻击，不等它夺走我们的自我，就被彻底拦住。