饿死癌细胞：工程脂肪细胞如何革新癌症治疗

美国加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们开发了一种突破性的癌症治疗方法，将普通脂肪细胞转变为抗癌战士。这种创新方法有朝一日可能为患者提供比传统疗法毒性更低的替代选择，同时为治疗代谢疾病开辟新途径。

这项研究由UCSF人类遗传学研究所所长、生物工程与治疗科学系教授Nadav Ahituv博士领导，于2月4日发表在《自然生物技术》杂志上。Ahituv博士的团队使用CRISPR基因编辑技术将白色脂肪细胞——那种储存多余热量的脂肪——转化为能量消耗旺盛的米色脂肪细胞。当这些改造后的细胞被植入小鼠肿瘤附近时，它们与癌细胞争夺重要营养物质，有效地”饿死”肿瘤并抑制其生长。

“我们受到了瑞典卡罗林斯卡研究所Yihai Cao实验室2022年发表在《自然》杂志上的研究启发，该研究表明低温暴露自然激活棕色脂肪可以抑制癌症，”Ahituv博士解释道。”但让虚弱的癌症患者待在冷室中并不实际，而且棕色脂肪活性随年龄增长而降低，因此对年长的癌症患者帮助不大。”

因此，UCSF团队开发了一种更直接的方法：提取白色脂肪细胞，将其重编程为像棕色脂肪一样燃烧能量，然后重新植入——这一过程借鉴了整形外科的技术。”我们已经常规地通过脂肪吸取移除脂肪细胞，并通过整形手术将它们放回体内，”Ahituv博士补充道，强调了他们方法的可行性。

从肥胖治疗到癌症疗法
这一发现之旅始于肥胖研究。团队已经开发了植入改造脂肪细胞的方法，以防止高脂饮食小鼠体重增加，随后他们认识到这在癌症治疗中的潜在应用。

他们的第一个实验出乎意料地有效。使用一个简单模型，其中癌细胞在改造脂肪细胞下方的培养皿中生长，他们观察到多种癌症类型的显著抑制，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌。

“结果如此显著，我们最初以为自己犯了实验错误，”Ahituv博士回忆道。”我们不得不重复几次才相信这一结果。”

代谢竞争的问题
核心机制很直接：癌细胞需要大量营养物质来支持其快速生长。通过引入积极消耗相同资源的细胞，工程化脂肪细胞创造了一个竞争环境，使癌细胞有效地被饿死。

研究团队通过高营养饮食小鼠实验证实了这一点，在这些实验中抑癌效果减弱——证明资源竞争对治疗成功至关重要。

令人惊讶的是，研究人员发现这些改造细胞不需要直接放置在肿瘤旁边也能有效。在基因乳腺癌小鼠模型中，远离肿瘤部位植入的细胞仍然显著减少了肿瘤生长——这一发现可能简化了难以触及的癌症治疗。

“这对我们来说特别令人兴奋，”Ahituv博士指出。”对于胰腺癌，我们最初进行了具有挑战性的手术将细胞放置在胰腺附近。当我们发现在乳腺癌模型中远距离放置同样有效时，这为治疗难以触及位置的癌症开辟了可能性，比如脑胶质母细胞瘤。”

超越基本竞争
虽然营养竞争似乎是主要机制，但Ahituv博士认为可能还有其他有益效果在起作用。”我们观察到这些小鼠胰岛素水平降低，表明这些细胞可能正在改善整体代谢健康，”他指出。

团队还展示了他们方法的非凡适应性。当他们遇到转而使用尿苷而非葡萄糖的胰腺癌细胞时，他们只需通过上调不同基因(UPP1)重新编程脂肪细胞以消耗尿苷。

“这突显了我们的关键优势之一——我们可以定制细胞的代谢特性，以针对癌症正在使用的任何通路，”Ahituv博士解释道。”这创造了一种’军备竞赛’的可能性，随着癌症的演变我们不断调整我们的方法。”

目前，他们的方法是抑制而非完全消除癌细胞。”我们观察到增殖减少、血管形成减少和其他抑癌效果，”Ahituv博士说，”但并非在所有情况下都实现完全的癌细胞死亡。”团队现在正在通过同时靶向多个基因来增强效果——有望在未来实现真正的癌细胞杀灭。

工程方法和CRISPR技术
虽然CRISPR基因激活(CRISPRa)是团队已发表研究的核心，但Ahituv博士强调他们在工程方法上的灵活性。”我们也成功地尝试了简单插入cDNA来表达更多目标基因，这效果很好，实际上可能是临床实施的更简单路径，”他解释道。

CRISPRa的优势在于其未来工作的可扩展性。”我们现在正在同时上调多个基因，与尝试为五个不同基因插入cDNA相比，CRISPRa使同时靶向五个基因变得容易得多，”Ahituv博士说。团队正在探索各种基因上调方法——cDNA插入、锌指蛋白、TALENs——以确定哪种方法对临床应用最安全和最有效。

迈向临床应用
从小鼠到人类面临挑战，但基础有望。该程序建立在已建立的医疗技术上：通过脂肪吸取提取脂肪细胞，实验室修改，以及使用整形外科方法重新植入。

关键安全特性包括：

– 使用患者自身细胞以防止免疫排斥，有潜力工程化这些细胞分泌因子，招募免疫细胞到肿瘤部位或增强抗癌免疫活性
– 脂肪细胞的终末分化状态，意味着它们在植入后不再分裂
– 通过两种不同机制实现可逆系统：
     * 一种允许对治疗进行时间控制的药物
     * 可植入和可移除的细胞支架

长期可行性是脂肪细胞的另一个优势。在团队的肥胖研究中，改造脂肪细胞在小鼠体内保持有效近一年。”这些小鼠在这一延长期间内，即使摄入高脂饮食仍然持续抵抗体重增加，”Ahituv博士指出，”表明工程化细胞长期保持功能。”

对于个性化治疗，团队与UCSF的Jennifer Rosenbluth博士合作，她维护着一个包含2,000多例乳房切除术标本的生物样本库。这使他们能够测试患者特异性方法，并针对不同乳腺癌亚型优化治疗，包括HER2阳性肿瘤和BRCA1/BRCA2突变的肿瘤。他们正在研究特定分子亚型如何依赖特定代谢通路，从而实现其方法的有针对性定制。

超越癌症：平台技术
工程化脂肪细胞的多功能性远远超出癌症治疗。”对于糖尿病，我们设想细胞能感知葡萄糖水平并通过分泌胰岛素作出反应，”Ahituv博士说。”对于血色素沉着症等疾病，它们可以充当’清理系统’，从血流中吸收过量铁。”

通过发表他们的研究，团队希望促进跨多个学科的采用。”作为单一研究团队，我们无法自己探索所有潜在应，”Ahituv博士承认。”我们希望其他实验室和行业合作伙伴将开始使用这些工程化细胞进行各种治疗方法。”

在精准医疗的更广泛领域中，这些适应性细胞平台与个性化治疗策略完美契合——提供高度靶向的干预，可能比传统疗法产生更少的副作用。

未来展望
Ahituv博士对这项研究的未来保持谨慎乐观。虽然具体计划保持灵活，但团队旨在继续探索工程化脂肪细胞在治疗各种癌症方面的潜力，特别关注那些难以接触位置的癌症。

他希望这项研究能激励他人拥抱真实性并开始自己的探索之旅。”分享至关重要，”他强调。”团结起来，我们更强大。”