核膜“蜘蛛网”介导DNA修复：卡里姆·梅克海尔博士（Dr. Karim Mekhail）和其团队的突破性研究以及对癌症治疗的影响
多伦多大学的研究人员在卡里姆·梅克海尔博士（Dr. Karim Mekhail）的领导下，在理解DNA修复机制方面取得了重大进展，有望彻底改变癌症和早衰的治疗方法。他们的研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，探讨了核膜在DNA修复中的作用，挑战了以往关于哺乳动物细胞中DNA移动性的假设。
传统上，DNA修复过程主要集中在细胞核内。然而，梅克海尔博士的团队发现，当DNA受损时，来自细胞质的微管丝会对核膜施加压力，形成管状结构或内陷。这些结构形成了网状结构，与细胞核内的受损DNA位点相互作用，显著提高了修复效率。这一过程类似于孩子们用手指推气球，产生凹痕但不破裂。研究结果揭示了核膜作为DNA修复的动态介质的角色，将其从一个被动的边界转变为维持遗传稳定性的积极参与者。
这一发现为核结构对DNA损伤的动态反应提供了新的见解，并开辟了潜在的治疗干预途径。在像早衰症（progeria）这样加速衰老的罕见遗传疾病中，过多的这些核管可能会损害DNA修复。研究表明，与早衰症相关的突变层粘连蛋白A（lamin A）会诱导这些管状结构，可能影响细胞修复DNA的能力。这项研究强调了跨学科合作的重要性，梅克海尔博士将这些进展归功于其团队的多样化专业知识。
研究进一步探讨了基因敲减以确定哪些基因在DNA修复期间对形成和拆解这些临时核膜结构是必需的。通过针对并消除这些称为dsbNETs的核膜管状结构，团队显著减少了携带BRCA1突变的小鼠三阴性乳腺癌细胞的肿瘤形成能力。尽管这些结果令人鼓舞，但需要进一步研究以将这些发现转化为临床应用。
运动蛋白和微管丝在这一DNA修复过程中举足轻重。运动蛋白产生必要的运动来操纵细胞内的微管丝，类似于孩子的手指推气球。这种力量在核膜中创造了内陷，对DNA修复至关重要。研究集中在推动核膜形成dsbNETs的动力蛋白KIF5B和KIF13B上。另一种动力蛋白KIFC3则向相反方向移动，逆转在DNA修复期间形成的结构，确保细胞结构恢复到正常状态。
这些发现对癌症治疗具有重大意义。通过操纵dsbNET结构——无论是增强还是抑制它们——研究人员可以制定策略，有选择性地针对和控制癌细胞的生长。这种方法还可能有利于与早衰相关的疾病，其中涉及类似的DNA损伤和修复机制。最终目标是精准医疗，根据每个患者的具体特征定制治疗。尽管详细的定制化目前可能还无法完全实现，但将这些策略适应于不同类型的癌症应是可行，并且可能会产生显著的影响。
梅克海尔博士研究中最令人兴奋和最基本的方面之一是核在DNA修复期间的可逆变形概念。运动蛋白和微管丝驱动这一过程，重塑核膜以促进DNA修复，并在修复完成后将其恢复到原始状态。这种动态能力在有效管理DNA修复的同时保持了细胞的完整性。
此外，研究还揭示了PARP抑制剂在癌症治疗中的作用。通常，携带BRCA1和BRCA2突变的癌症严重依赖PARP进行DNA修复。PARP抑制剂阻止这些癌细胞修复DNA损伤，导致细胞死亡。dsbNETs的形成通过促进错误的修复和染色体融合，增加了PARP抑制剂的有效性，对癌细胞有害。操纵这些结构可以显著影响癌细胞对PARP抑制剂的反应，提供潜在的策略以增强治疗效果。
研究还表明，微管活动的增加和独特的核结构可以作为某些癌症的生物标志物。通过理解和识别这些核结构，病理学家和肿瘤学家可以更有效地诊断和定制治疗。这种方法可能会增强个性化医学，使对特定治疗反应的预测更准确，从而改善治疗结果。
梅克海尔博士的团队正在进一步解析控制dsbNETs形成和逆转的分子机制，同时探索基于调节这些结构的治疗途径。凭借团队的多样化专业知识，梅克海尔博士旨在将这些分子见解转化为实际疗法。
他们的研究主要集中在乳腺癌和卵巢癌上，因为这些癌症的普遍性和对癌症生物学的关键见解。此外，他们还在研究与早衰相关的疾病，如哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）。这种疾病显著加速了儿童的衰老过程，梅克海尔博士的持续研究旨在改善受影响者的结果，同时增强我们对自然衰老过程的理解。
将这些发现转化为临床应用是一个漫长而复杂的过程，涉及严格的测试、监管审查和必要的批准。梅克海尔博士的研究有助于更广泛地理解癌症和衰老的分子层面，为可能彻底改变我们治疗这些疾病的创新治疗策略铺平了道路。最终目标是将分子见解转化为切实的治疗方法，改善患者的治疗结果，特别是面对难治性癌症和其他严重疾病的患者。这项工作强调了跨学科合作的重要性，以及全球科学界对推进生物医学科学和改善人类健康的奉献精神。
研究文章链接：
Shokrollahi, M., Stanic, M., Hundal, A. et al. DNA double-strand break–capturing nuclear envelope tubules drive DNA repair. Nat Struct Mol Biol (17 April 2024). https://doi.org/10.1038/s41594-024-01286-7