揭秘人类无尾之谜：夏波博士（Dr. Bo Xia）的人类演化突破发现

你能分享一下你的教育经历及其如何引领你走向当前研究领域吗？
答：非常乐意。我出生并成长于中国四川，我的学术之路起始于位于北京的中国农业大学，在那里我完成了我的本科论文，那时我对遗传学和化学生物学的热情便开始萌芽。随后，我在北京大学投入了两年时间进行深入研究。为了扩展视野，我随后赴美国纽约大学继续我的研究生教育。这一段学习经历对我影响深远，它带领我至哈佛大学成为哈佛学会的青年学者，并在博德研究所建立自己的独立实验室并担任实验室负责人。这些经历极大地促进了我在基因调控和演化遗传学领域的研究探索。

是什么个人体验或学术兴趣驱使你深入研究人类及猿类缺乏尾巴的遗传原因？
答：这背后是个人经历与学术追求有机结合的故事。从小，我就对自然界的诸多奇观感到好奇，尤其是人类为何与其他动物不同，比如没有尾巴。这一疑问伴随我成长，直到在纽约大学深造期间，我积累了大量实验与计算遗传学的知识与技能。我的研究兴趣之所以突然聚焦于此，源于一个个人经历——一场小车祸让我尾骨受伤。长期的恢复期让我不得不每日都思考尾骨的作用，想起这个小时候好奇的问题，进而激发了我对此科学探索的兴趣。正是在我的博士研究期间个人经历和科研能力的有机结合，我开始探讨我们的祖先如何在演化中失去了尾巴。

你的工作深入解析了基因组之谜。能否分享你是如何探索基因调控及其更广泛的意义？
答：非常乐意分享。我的研究核心聚焦于基因组——生命的复杂设计图，它调控了生物的发育与功能。我主要研究基因调控，这是一个涉及基因何时表达及表达多少量的复杂过程。这一研究领域非常广泛，包括从基础生物学机制到可能的治疗应用等各个层面。

我的工作吸引人之处在于揭开基因表达模式的神秘面纱，尤其是在特定条件下基因如何被激活或被抑制。比如，并非所有基因在所有细胞类型中都活跃，有些仅在特定环境下表达。这种选择性表达对于生物的发展和健康至关重要，而这一过程的任何干扰都可能导致疾病。

这种对基因表达和调控的深刻理解构成了我们研究的基石。它不仅加深了我们对于发育性状和疾病遗传基础的了解，而且开辟了针对基因调控开发治疗手段的新途径。通过在这一领域的深入研究，我们希望揭示生命和健康的遗传调控细节。

你能谈谈AluY插入如何影响尾部发展以及它与TBXT基因的关系吗？
答：TBXT基因，亦称作Brachyury（源自希腊语，意为“短尾”），因其突变型与尾巴特征相关而得名。这一基因在发育生物学领域的故事历史悠久且引人入胜。1927年，出生于基辅的女性科学家Nadine Dobrovolskaya-Zavadskaya首次发现了这一基因的突变小鼠——这一发现时间比我们对基因的本质认识还要早。直到1990年，德国科学家Bernhard Herrmann才正式从Brachyury突变小鼠中鉴定出该基因。TBXT基因在形成中胚层以及随后包括尾巴在内的重要结构发育中扮演关键角色。特别地，TBXT在促进生物体胚胎后侧的延伸过程中起着至关重要的作用，这对脊椎动物尾部的生长至关重要。TBXT基因在尾巴发展中的重要性也体现在遗传学研究成果里。这些研究发现了导致包括某些特定无尾品种的狗和猫在内的各种物种尾巴缺失或缩短的突变。

我们的发现–AluY序列插入到TBXT基因–直接体现了遗传突变如何显著改变基因的表达模式，并对生物体的发育产生显著影响。这个突变涉及约300个碱基对DNA插入TBXT基因的非编码区，从而显著改变基因的表达方式。虽然传统上研究人员可能会常常忽略非编码区域–比如内含子—里面DNA插入对基因功能的影响。但我们发现这个AluY序列与另一段相似序列呈现出“头对头”的位置相关性，这意味着它们可能会相互作用，从而影响基因的剪接过程。

为了简化对剪接过程复杂机制的理解，我经常借用电影剪辑的类比。正如导演根据剧本挑选来编排不同拍摄场景片段并剔除冗余镜头从而来构建故事线一样，基因转录为前体mRNA，经历剪接过程，去除非编码序列，最终形成指导蛋白质合成的成熟mRNA。我们所研究的AluY序列插入突变，能够改变TBXT基因的剪接过程从而产生不同版本的蛋白质，进而影响生物体的发展。

简而言之，AluY插入能够修改TBXT基因的表达方式，使其能够产生两种蛋白质亚型，而其默认或祖先状态下的基因只能产生一种蛋白质类型。由于这种插入，TBXT基因的表达变化为人类和猿类动物尾巴丧失的演化过程提供了解释。这揭示了影响基因调控的突变在发育和演化上的重大意义。

能分享一下在小鼠上应用AluY元素进行尾部发展实验的方法与成果吗？
答：我们应用了CRISPR基因编辑技术构建了若干小鼠实验模型，这包括将人类的AluY元素导入到小鼠的基因里，以研究它对尾部发展的具体影响。最初，由于较短蛋白亚型的表达量未达到预期，AluY的添加并未如我们所预期地影响尾部长度。在调整方法后，以更贴近人类基因表达的方式，我们观察到部分小鼠明显尾部缩短，甚至有的小鼠一出生就无尾。这些发现验证了AluY插入对尾巴发育的关键作用，并暗示了随着时间推移基因功能变化的演化含义，同时可能指向了与先天性脊柱缺陷之间的潜在联系。

人类尾巴演化性丧失与脊柱问题及先天性缺陷之间存在何种联系？
答：我们从猴祖先到现代人类及猿的尾巴消失，标志着演化中一个显著的转折点，这在演化生物学上被视为一种特征丧失。这种变化可能涉及到一种演化上的权衡，其中失去了尾巴这一身体特征，可能导致现代人类在某些脊柱问题上更加敏感。

在对小鼠模型的研究中，我们发现负责尾巴丧失的遗传变化可能与神经管闭合缺陷的风险增加相关。具体而言，携带该突变的小鼠有更大的比例出现这些缺陷，这暗示了演化过程中TBXT基因的突变可能也对人类发生这类状况的风险有所贡献，该状况的发生率约为每1000至2000次出生中的1次。

值得强调的是，神经管发育缺陷的风险受到遗传学、环境和营养因素共同影响的作用。例如，对孕妇进行叶酸补充已被证明能显著降低这种风险。这凸显了我们的演化历史中遗传变化与当前健康状况之间错综复杂的联系，强调了基因与环境之间在塑造健康方面的复杂互动。

尾巴丧失的遗传机制如何深化我们对灵长类演化特别是与旧世界猴分化的理解？
答：关于尾巴丧失遗传原理的研究揭示了猿类与旧世界猴约2500万年前分化这一显著的演化事件。虽然最早出现的猿类约在2000万年前就已无尾，我们的研究发现了一个与此演化时间点相符的遗传变异。虽然缺乏确切的化石证据来精确鉴定这些遗传改变的具体发生时间，但我们的发现认为这种变异是猿类与旧世界猴在演化上走向不同路径的显著标记。

这次导致尾巴消失的遗传变异象征着早期类人猿可能经历的更广泛适应性变化，这可能影响了它们的移动方式。考虑到在树栖猴中尾巴的作用，它们的缺失可能预示了猿类向陆地生活方式的演化转变，可能为后来的直立行走奠定了基础。因而我们发现的这类遗传变异可能对灵长类的演化产生了广泛影响，不仅是尾部的发育，也包括其它解剖学和运动适应性的变化。

要全面理解尾巴丧失在灵长类演化中的作用，对遗传学和化石记录的持续研究是必不可少的。我们旨在探讨遗传变异、解剖学改变及其环境适应性之间的复杂相互作用，这些是指导灵长类演化历程的关键因素。

你的研究如何阐明了所称的“遗传暗物质”及其在基因表达中的角色？
答：“遗传暗物质”指的是我们基因组中那些不编码蛋白质且广泛的非编码DNA区域。随着科学深入的理解，这部分原本被认为是“无用的DNA”，现在被视为含有对控制基因表达至关重要的调控元件。这些调控元件关系到基因何时以及如何被激活或抑制，以及它们如何参与产生不同的基因变体。

在我们的研究中，我们对这些非编码区域进行了深入的探索，特别关注了如TBXT基因中的AluY插入这类突变。我们的研究展示了非编码DNA是如何通过改变基因的读取方式来影响关键的发育过程，进一步强调非编码DNA在细胞功能和整体发展中复杂的调控机制中发挥的关键作用。

自从人类基因组计划以来，包括我在内的众多科学家已致力于解读人类基因组这本“庞大的书籍”。我们的目标是解明遗传暗物质中的调控元件是如何影响人类的发育和疾病的。这一雄心勃勃的项目需要全球数以千计科研人员的合作，从而完全理解我们基因组中非编码区域的功能。

夏波博士的实验室