在第一个细胞出现之前
诺贝尔奖得主探索化学成为生物学的那一刻
大约三十亿至四十亿年前，早期地球上的某个地方，化学跨越了一道门槛，成为生物学。没有人确切知道这一过程发生在何处、如何发生，也没有人知道它是否曾经出现过不止一次。唯一能够确定的是，它至少成功发生过一次，而今天所有生命、所有细胞、所有生物以及所有基因组，都可以将自己的起源追溯到那个时刻。
几十年来，杰克·绍斯塔克一直试图理解生命起源背后的化学过程。他追寻的不是哲学层面的答案，而是能够通过实验验证的过程。他的实验室不断构建尽可能简单的生命系统，观察它们能够完成哪些功能，又缺少哪些能力，并将每一次失败都视为下一轮实验的重要线索。
他研究的原细胞由脂肪酸膜包裹一段短链RNA组成，结构简单得近乎不可思议。从某种意义上说，它只是一个包裹着遗传物质的微小囊泡。然而，恰恰是这种极简结构，使原细胞成为探索生命起源最有力的实验模型。生命最初必须足够简单，才能由一群分子自发组装，并逐渐获得生长、复制和演化的能力。而绍斯塔克始终追问的核心问题，正是早期地球的化学与物理条件如何共同作用，跨越通向生命的门槛，并使生命得以诞生。
从端粒到核酶，再到定向进化，绍斯塔克的研究不断延伸，如今又回到了生命起源本身。他真正关心的，并不是生命由哪些分子组成，而是生命第一次学会制造自己的过程究竟如何发生。
在本次访谈中，我们讨论了RNA世界假说、镜像生命引发的争议、化学如何逐步演变为生物学，以及如果一个正在形成的生命系统真的出现在烧瓶中，科学家究竟会看见什么。
访谈
核心追求
杰克·W·绍斯塔克 我关注生命起源已经很长时间了，可以追溯到汤姆·切赫（Tom Cech）和西德尼·奥尔特曼（Sidney Altman）发现核酶的时候。他们的工作彻底改变了人们对早期生命的认识，也提出了一个极具吸引力的设想：最早的生命或许只依赖一种生物聚合物，也就是RNA。按照这一设想，原始细胞携带RNA基因组，而基因组的复制则由RNA酶催化。这个想法极具说服力，我觉得自己必须参与其中。
于是，我与詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和雷切尔·格林（Rachel Green）开始尝试让一种天然存在的核酶，也就是Ⅰ类自剪接内含子，完成类似复制的反应。我们取得了一些进展，但很快意识到，要真正实现复制，需要寻找或创造一种更适合催化复制化学反应的核酶。
后来，戴夫·巴特尔（Dave Bartel）通过定向演化获得了一种核酶连接酶，能够催化与DNA复制和RNA转录相同的化学反应。此后，世界各地的多个实验室沿着这条路线不断推进，构建出性能越来越好的RNA聚合酶核酶。与此同时，随着这些分子变得越来越复杂，我们开始思考，生命是否可能拥有一个更简单的起点。这个问题最终将我们带向了如今关于RNA纯化学复制机制的研究。
因此，我们的研究方向经历过几次重要调整，但真正想回答的问题始终没有改变：生命是否起源于一个以RNA遗传复制为基础的系统？如果答案是肯定的，它究竟如何发生？
对这个问题的追寻，也促使我们在1990年开发出体外选择技术，并在整个20世纪90年代持续探索适体、核酶、DNA酶、肽和蛋白质的实验室演化。虽然那一阶段的研究成果丰硕，却也将我带向了另一个更加根本的问题：达尔文演化最初究竟如何在早期地球上启动？
关于原细胞
杰克·W·绍斯塔克 原细胞模型看上去或许简单得令人难以置信，但这恰恰是重点所在。生命最初必须足够简单，一群分子才能自发组装成能够开始演化、适应环境，并最终孕育出现代生物学的系统。
不过，从化学角度来看，原细胞其实已经相当复杂。与任何现代细胞相比，它所携带的RNA基因组极其微小，但RNA本身就是一种结构高度复杂的分子。它的细胞膜在化学上更为简单，由能够自行组装的脂质构成，可是我们至今仍不知道早期地球上的脂肪酸究竟如何形成。此外，生长和分裂所需的物质从何而来，哪些环境能够支持最早期的原细胞，也仍然是根本性的未解问题。研究得越深入，生命起源所呈现出的复杂层次就越多。
杰克·W·绍斯塔克 我们仍然不知道这个矛盾最终会如何解决。柠檬酸可以通过相对简单的前生物化学反应生成，但产量很低，不足以在高浓度镁存在的情况下保护脂肪酸膜。
目前仍有几种可能的方案。第一种是寻找比柠檬酸更简单、能够发挥相同作用的分子。第二种是采用由中性脂质组成的膜，这些脂质同样可能在前生物条件下形成，而且不会被镁离子破坏。第三种可能，是降低镁离子的浓度，同时让它与短肽结合，以提高其催化活性。也可能还存在其他解决方案。现阶段，这仍然是一个开放问题，也是我们正在积极研究的方向。
关于RNA世界
杰克·W·绍斯塔克 是的。核糖体中真正负责合成肽和蛋白质的是RNA组分。这个事实说明，RNA先出现，随后逐渐演化出通过编码合成制造蛋白质的能力。它也反映出，蛋白质通常更擅长催化化学反应、调控膜功能和构建细胞结构。
因此，可以把DNA和蛋白质看作一次升级，但它们升级的并不是一个已经完善的系统。早期以RNA为基础的生命体系只能勉强运作，而DNA和蛋白质将它改造成了一个能力远为强大的系统。
杰克·W·绍斯塔克 我们正在一次解决一个问题，逐步接近目标，但前方仍然有许多挑战。目前，我们正努力提高化学RNA复制系统的准确性。现阶段，复制过程会产生过多错误，无法将有用的遗传信息可靠地从一代传递到下一代。
不过，看来已经有几种可能的解决方案，因此我对此保持乐观。我相信，我们最终能够构建出一个具备繁殖和演化能力的原细胞系统。
最初建立的系统很可能仍然带有明显的人工痕迹，但我希望随着研究不断推进，我们会逐渐学会构建更接近早期地球真实情境的原细胞系统，最终接近那些可能孕育出第一批细胞的体系。
关于镜像生命
杰克·W·绍斯塔克 起初，我并不认为镜像细菌会构成严重威胁。但随着我对免疫系统以及其他潜在风险了解得越来越深入，我逐渐确信，制造镜像细菌绝对不应该成为现实。
当我真正意识到风险的规模时，我想到，物理学家在发现一些原本看似纯粹基础、极为抽象的研究，最终可能产生足以毁灭世界的技术时，或许也有过类似的感受。
需要说明的是，我们距离真正制造出镜像细菌还有很长的路要走。也正因为如此，现在才是建立科学共识和适当监管机制的时候，以防止有人开展此类研究。与此同时，利用病原体工程制造生物武器所带来的风险更加迫切，也同样值得高度警惕。
杰克·W·绍斯塔克 选择左手还是右手，本身完全是偶然；真正不可或缺的是同手性（homochirality）。如果RNA、DNA或蛋白质由左旋和右旋核苷酸或氨基酸随机混合组成，它们都无法正常发挥作用。
关于构建生命
杰克·W·绍斯塔克 我并不认为会出现某个神奇的瞬间，让所有要素突然同时到位。更有可能看到的是，越来越复杂的达尔文演化一步一步显现出来。最初，也许只是那些更容易复制的RNA序列逐渐占据优势。随后，希望能够看到具有功能的RNA开始出现，可能只是一些效率并不高的核酶。最终，它们可能演化出活性更强的核酶，并为所在的原细胞带来选择优势。
如果最终能够走到那一步，那么对我来说，那就是创造了生命。
我也希望，我们所创造的系统能够忠实重现早期地球历史上真正发生过的某种过程。最初建立的原细胞很可能仍然带有明显的人工痕迹，还需要经过多轮改进，才能逐渐接近一种真正可能在生命起源时期存在过的原细胞系统。
贯穿始终的主线
杰克·W·绍斯塔克 纵观整个科研生涯，我的大部分工作都围绕核酸展开，无论属于生物学还是化学领域。最初，我研究的是DNA重组和修复，随后转向端粒，再后来开始探索RNA和定向进化。如今，我又回到了更加基础的问题，试图理解RNA化学如何迈出第一步，并最终引导生命的出现。
关于定义生命
杰克·W·绍斯塔克 我认为，生命的出现是一个渐进过程。观察得越仔细，就越会发现，从化学到生物学之间存在着一片广阔的灰色地带。
一直以来，我都喜欢将生命定义为一种能够进行开放式达尔文演化的自我维持化学系统。不过，即使这个定义也有些含糊。究竟什么才算“自我维持”？生命始终依赖周围环境，而最早的生命很可能几乎完全依赖环境，并受到环境条件的制约。随着演化不断进行，细胞才逐渐获得对自身生长和分裂更强的内部调控能力。
因此，在我看来，试图在化学系统和生命系统之间划出一条明确界线，并不是特别有意义。真正令我感兴趣的，是理解化学如何一步步成为生物学。
结论
绍斯塔克的研究不断提醒我们，生命的起源并非一个能够被精确定位或命名的瞬间，而是一段需要逐步理解的历程。从化学到生物学，并不存在一条泾渭分明的界线，而是一片仍有许多未知等待探索的过渡地带。原细胞并不是生命起源的隐喻，而是一次重建生命起源的实验，一步一步回答那些尚未解决的化学问题。
核糖体核心的 RNA 已有数十亿年的历史，至今仍承担着最基本的生命功能。原始细胞的脂肪酸膜仍未被完全理解。柠檬酸悖论依然没有答案。而那个核心问题始终没有改变。早期地球的化学与物理条件是否足以孕育达尔文式演化，还是生命的出现依赖于一种极其特殊，甚至极为罕见的条件组合？
绍斯塔克实验室真正构建的，并不是一项证明，而是一场意义深远的实验。他们试图回答一个根本的问题：当宇宙拥有合适的分子和适宜的环境时，生命是否会成为一种自然的结果？答案仍未揭晓，但探索仍在继续。
放在这样的背景下，关于镜像生命的警告并非否定生命起源研究的价值，而是这种研究所带来的必然后果。如果化学能够孕育生命，那么它也可能孕育出与地球上任何生命都截然不同的生命形式。真正需要的，不是停止追问生命如何诞生，而是在探索过程中始终保持高度谨慎。