在第一个细胞出现之前
在第一个细胞出现之前 杰克·W·绍斯塔克，2025年 · 摄影：Christopher P. Michel · CC BY-SA 4.0 · 图片来自 Wikimedia Commons 诺贝尔奖得主探索化学成为生物学的那一刻 编者按 杰克·W·绍斯塔克博士（Dr. Jack W. Szostak）现任芝加哥大学化学系大学教授（University Professor），同时担任霍华德·休斯医学研究所研究员。他因揭示端粒和端粒酶如何保护染色体而荣获2009年诺贝尔生理学或医学奖。此后，他将研究重心转向科学中最深刻的问题之一：生命究竟如何起源？ 他的实验室致力于原细胞研究，也就是探索最简单且在化学上可能成立的生命系统，并考察早期地球上RNA可能在怎样的化学条件下完成复制。那时尚未出现酶、DNA，也没有任何我们今天会称为生物学的复杂机制。2024年，他与多位科学家在《科学》杂志共同发表评论文章，呼吁暂停镜像细菌研究。本次对话进行于2026年6月。 Adelina 大约三十亿至四十亿年前，早期地球上的某个地方，化学跨越了一道门槛，成为生物学。没有人确切知道这一过程发生在何处、如何发生，也没有人知道它是否曾经出现过不止一次。唯一能够确定的是，它至少成功发生过一次，而今天所有生命、所有细胞、所有生物以及所有基因组，都可以将自己的起源追溯到那个时刻。 几十年来，杰克·绍斯塔克一直试图理解生命起源背后的化学过程。他追寻的不是哲学层面的答案，而是能够通过实验验证的过程。他的实验室不断构建尽可能简单的生命系统，观察它们能够完成哪些功能，又缺少哪些能力，并将每一次失败都视为下一轮实验的重要线索。 他研究的原细胞由脂肪酸膜包裹一段短链RNA组成，结构简单得近乎不可思议。从某种意义上说，它只是一个包裹着遗传物质的微小囊泡。然而，恰恰是这种极简结构，使原细胞成为探索生命起源最有力的实验模型。生命最初必须足够简单，才能由一群分子自发组装，并逐渐获得生长、复制和演化的能力。而绍斯塔克始终追问的核心问题，正是早期地球的化学与物理条件如何共同作用，跨越通向生命的门槛，并使生命得以诞生。 从端粒到核酶，再到定向进化，绍斯塔克的研究不断延伸，如今又回到了生命起源本身。他真正关心的，并不是生命由哪些分子组成，而是生命第一次学会制造自己的过程究竟如何发生。 在本次访谈中，我们讨论了RNA世界假说、镜像生命引发的争议、化学如何逐步演变为生物学，以及如果一个正在形成的生命系统真的出现在烧瓶中，科学家究竟会看见什么。 访谈 核心追求 Our Narratives你的实验室始终围绕一个根本问题展开研究：化学需要具备哪些条件，才能演变为生物学？最初是什么吸引你进入这个领域？经过几十年的探索，你今天面对的，还是当年最初提出的问题吗？还是一路走来的研究，已经从根本上改变了你对生命起源的理解？ 杰克·W·绍斯塔克 我关注生命起源已经很长时间了，可以追溯到汤姆·切赫（Tom Cech）和西德尼·奥尔特曼（Sidney Altman）发现核酶的时候。他们的工作彻底改变了人们对早期生命的认识，也提出了一个极具吸引力的设想：最早的生命或许只依赖一种生物聚合物，也就是RNA。按照这一设想，原始细胞携带RNA基因组，而基因组的复制则由RNA酶催化。这个想法极具说服力，我觉得自己必须参与其中。 于是，我与詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和雷切尔·格林（Rachel Green）开始尝试让一种天然存在的核酶，也就是Ⅰ类自剪接内含子，完成类似复制的反应。我们取得了一些进展，但很快意识到，要真正实现复制，需要寻找或创造一种更适合催化复制化学反应的核酶。 后来，戴夫·巴特尔（Dave Bartel）通过定向演化获得了一种核酶连接酶，能够催化与DNA复制和RNA转录相同的化学反应。此后，世界各地的多个实验室沿着这条路线不断推进，构建出性能越来越好的RNA聚合酶核酶。与此同时，随着这些分子变得越来越复杂，我们开始思考，生命是否可能拥有一个更简单的起点。这个问题最终将我们带向了如今关于RNA纯化学复制机制的研究。 因此，我们的研究方向经历过几次重要调整，但真正想回答的问题始终没有改变：生命是否起源于一个以RNA遗传复制为基础的系统？如果答案是肯定的，它究竟如何发生？ 对这个问题的追寻，也促使我们在1990年开发出体外选择技术，并在整个20世纪90年代持续探索适体、核酶、DNA酶、肽和蛋白质的实验室演化。虽然那一阶段的研究成果丰硕，却也将我带向了另一个更加根本的问题：达尔文演化最初究竟如何在早期地球上启动？ 关于原细胞 Our Narratives你曾将原细胞形容为一个包裹着遗传物质的“肥皂泡”，简单得近乎不可思议。然而，正是这种极简结构，成为理解生命起源的关键。从如此简单的体系，到连最原始的现代细胞都拥有的惊人复杂性，中间的巨大跨越意味着什么？ 杰克·W·绍斯塔克 原细胞模型看上去或许简单得令人难以置信，但这恰恰是重点所在。生命最初必须足够简单，一群分子才能自发组装成能够开始演化、适应环境，并最终孕育出现代生物学的系统。 不过，从化学角度来看，原细胞其实已经相当复杂。与任何现代细胞相比，它所携带的RNA基因组极其微小，但RNA本身就是一种结构高度复杂的分子。它的细胞膜在化学上更为简单，由能够自行组装的脂质构成，可是我们至今仍不知道早期地球上的脂肪酸究竟如何形成。此外，生长和分裂所需的物质从何而来，哪些环境能够支持最早期的原细胞，也仍然是根本性的未解问题。研究得越深入，生命起源所呈现出的复杂层次就越多。 Our Narratives柠檬酸问题提供了一个很有启发性的例子。你的实验室发现，柠檬酸能够缓解原细胞研究中的一个关键矛盾。镁离子是RNA化学反应不可缺少的成分，却会破坏脂肪酸膜，而柠檬酸既能保护细胞膜，又能让RNA反应继续进行。柠檬酸的重要作用是否意味着，早期地球的化学环境远比我们过去设想的更加复杂，甚至已经具有某些生物学特征？当一个如此巧妙的解决方案出现时，你更倾向于把它看作一项新的发现，还是认为它只是揭示了一个原本就存在、等待被认识的机制？ 杰克·W·绍斯塔克 我们仍然不知道这个矛盾最终会如何解决。柠檬酸可以通过相对简单的前生物化学反应生成，但产量很低，不足以在高浓度镁存在的情况下保护脂肪酸膜。 目前仍有几种可能的方案。第一种是寻找比柠檬酸更简单、能够发挥相同作用的分子。第二种是采用由中性脂质组成的膜，这些脂质同样可能在前生物条件下形成，而且不会被镁离子破坏。第三种可能，是降低镁离子的浓度，同时让它与短肽结合，以提高其催化活性。也可能还存在其他解决方案。现阶段，这仍然是一个开放问题，也是我们正在积极研究的方向。 关于RNA世界 […]
