张瑜伽博士（Dr. Yujia Zhang） ：生物集成器件的创新
Self portrait, Image credit: Yujia Zhang 英国牛津大学的研究团队在Hagan教授和张瑜伽博士的领导下，在生物电子接口和微型生物集成设备领域取得了显著的突破。这项开创性的工作最近发表于在受人尊敬的《自然》杂志上。 我们有幸采访到张瑜伽博士。以下是他分享的内容： 问：你能否介绍一下你的学术背景以及引导你领导这项高级研究的道路？ 答：我的学术之旅始于中国，获得了电子工程学士学位。之后在上海攻读生物工程博士学位。随后，我在纽约深入研究生物物理学，重点研究近场纳米光谱学。 2021年，我加入了英国牛津大学贝利小组。虽然我们的团队隶属于化学系，但我们进行的是真正的跨学科研究，涵盖化学、生物学、工程和材料等等。这种多方面的方法与我的专业知识深深契合，使我们的工作引人入胜。 问：你的发明“水滴电池”被誉为突破性的创新。你能否提供对这种新颖设计的见解？ 答：十年前，我们首创了一种液滴三维打印方法，并将其命名为“人工合成组织”。基于这项技术，我们研制了本工作。“水滴电池”源自纳升尺寸的导电水凝胶液滴的分层。这种水凝胶基本上是一个充满水的3D聚合物链。每个液滴的成分各不相同，在整个结构中形成盐梯度。脂质双层提供稳定性并限制液滴之间的离子运动，反映我们的细胞膜。编译数千个这样的液滴会产生一个模仿液滴特性或我们定义的合成组织的网络。在这种方法出现后的几年里，我们的发现被展示在《科学》和后来的《自然》等著名期刊上。我们的目标是将这种合成组织与真实组织融合，弥合人造结构和真正的人体器官之间的差距。我们推测，我们的合成组织可能作为进一步探索的电源或“电池”。我们最近的出版物将这一理论变成了现实。一旦封装，水滴电池就可以用于可穿戴设备，甚至可以作为植入物，与人体内部系统（无论是器官、组织还是神经元）顺利集成。根据其应用，它可以是可植入的或可穿戴的，展示了其真正的多功能性。 问：你能深入探讨一下这个设计的灵感来源吗？是什么促使你选择这个独特的研究方向？ 答：確實如此。我們的環境充滿奇蹟，大自然常常成為科學進步的豐富靈感源泉。我們是仿生學的支持者，在我們的技術追求中反映自然的設計和過程。電鰻等能夠發電的動物激起了我們的好奇心。它們有專門的細胞，即電細胞，可以產生令人印象深刻的離子輸出，有些甚至總共超過600伏。這一自然奇觀引起了我們的興趣。它提出了一個問題：我們可以在受控的合成環境中復制這一點嗎？我們隨後的努力催生了液滴網絡，旨在模仿動物界中產生這些離子電流的細胞結構。我們結合了反映天然細胞屏障的脂質雙層，以形成液滴鏈。高鹽和低鹽液滴之間的電荷選擇性液滴模擬了膜離子通道，這在此過程中發揮了重要作用。從本質上講，我們的設計是向大自然致敬，並展示了從自然世界中汲取靈感的潛力。 问：我知道脂质双层在该设计中发挥著不可或缺的作用。这些双层是人类生物学的共同特征吗？ 答：当然。脂质双层是生物学的基础结构。它们形成了封装人类细胞以及所有其他动物细胞内容物的基本细胞膜。这些膜充当屏障和看门人的作用，允许某些物质进入，同时将其他物质排除在外。我们的研究虽然受到这种自然现象的启发，但确实引入了一个转折。虽然我们体内的脂质双层是有机的，由天然脂质形成，但在我们的设计中，我们采用了合成脂质。尽管这些是实验室创造的，但它们从根本上反映了天然对应物的特性和功能。本质上，我们的合成脂质双层充当支架，我们可以在其中放置特殊的液滴，使我们能够形成液滴网络结构。 问：你能否全面概述该设计及其复杂性？ 答：当然。我们创新设计的核心是精心构造的液滴电源装置。该单元由五个单独的水滴组成，每个水滴在发电中都发挥著关键作用。在最外端，我们有高盐浓度的液滴，它们本质上充当了电源的“终端”。位于中心的是盐浓度明显较低的水滴，甚至类似于纯水。这些极端浓度（高浓度和低浓度）对于建立离子梯度至关重要。 高盐和低盐之间的界面液滴是特殊的：一种仅允许正离子，而另一种则允许负离子。这个精心排列的顺序从左到右如下：高盐、阳离子选择性、低盐、阴离子选择性，然后是另一个高盐液滴。由于这种设计，正离子（阳离子）从最左边的液滴迁移到中心，而阴离子从最右边的液滴迁移到中间汇合。这种精心安排的运动建立了从左到右的当前方向，构成了一个动力单元。 我们设计的美妙之处在于它的模块化。利用液滴打印技术，我们可以无缝集成数十甚至数百个这样的单元，类似于串联或并联配置电池以放大电压或电流。此类配置是完全可定制的，可根据个人要求量身定制。我们专有的3D打印机专为这项任务而设计，能够精确开发这些液滴网络。根据特定的人体条件或应用，可以制作不同的单元组合。 电源单元不仅仅是一个理论概念。它通过沉积一系列纳升大小的导电水凝胶液滴（富含水的3D聚合物网络）而变得栩栩如生。每个液滴的成分各不相同，以形成所需的盐梯度。脂质双层在这里发挥著重要作用，既可以分离液滴并提供必要的机械支撑，同时也可以抑制不受控制的离子流。该电源的激活包括将其冷却至4°C并改变其周围介质，导致脂质双层破裂，液滴合并成统一的导电水凝胶。因此，离子穿过这种水凝胶，当连接到电极时，产生的离子梯度被转化为电能。我们的研究展示了这种设计令人印象深刻的寿命和弹性：存储36小时后，液滴电源在打开后仍然产生类似的电流，50纳升装置的峰值功率输出约为65nW。 问：考虑到潜在的应用，哪些人类状况可以从这种开创性的设计中受益？ 答：正如《自然》杂志上发表的一篇论文所概述的那样，我们的研究深入研究了调节特定的神经元结构。通过将我们的液滴电源与神经微组织（类器官）（本质上是模拟早期人类大脑发育阶段的数百个神经元的聚集体）相结合，我们发现了离子电流对神经元活动的影响。这种相互作用会诱发钙波，从而提供刺激神经元生长的潜力。但这只是冰山一角。我们正在进行的研究设想了更广泛的应用范围，包括与心脏相关的刺激。在现实世界中，我们的微型软液滴单元可以成为大型刚性电气设备的替代方法，利用电力来刺激细胞、组织和重要器官。 问：鉴于能量源自离子液滴内的盐梯度，是否可以采用不同的元素源？ 答：这是我们设计固有的关键优势和灵活性之一。目前，虽然我们利用离子梯度作为主要能源，但该平台可以根据能量产生机制轻松适应替代能量产生材料和配置。此外，值得注意的是，用于构建这些液滴的水凝胶成分具有生物相容性，确保了生物应用的安全性。 问：在开发这个创新设备的过程中，你们遇到了哪些障碍？ 答：我们设备的开发历程充满了独特的挑战。最明显的障碍之一是其在生物体或体内的潜在应用。虽然我们最初的成功是通过孤立或体外实验，但过渡到体内应用却带来了重大问题。生物体内的生物环境是复杂的。例如，当进入这种环境时，我们设备内的盐很容易分散到周围的组织和液体中。这种耗散造成了一个问题，因为我们的设备的功能很大程度上依赖于维持特定的盐梯度。 为了解决这个问题，我们使用有机凝胶封装了该系统。这种方法为遏制和保护设备的内部环境提供了初步的解决方案。然而，持久的挑战仍然存在：开发满足特定体内生理条件的强大封装机制。这一挑战是我们正在进行的研究的前沿。 问：从孤立的液滴过渡到连续的水凝胶如何增强设备的功能？你能否解释一下4°C冷却步骤的作用？ 答：这一转变对于我们设备的运营至关重要。最初，液滴之间的脂质双层充当屏障，防止离子在液滴之间迁移。这些双层本质上使设备处于“关闭”状态。温度降低和液滴凝胶化破坏了这些屏障，促进液滴融合成连续的导电水凝胶。这种转变有效地“打开”我们的设备，允许离子穿过水凝胶，引发发电过程。 问：是否有一种机制可以远程控制此激活过程？ 答：是的，我们正在不断探索更加人性化和多功能的激活机制。在我们随后的研究中，我们一直在研究光作为替代触发因素。这个想法是利用光穿透组织内一定深度的能力。通过在液滴中嵌入或包围光敏成分，我们只需用光照射系统即可实现激活。这种方法不仅提供远程控制，而且非侵入性且简单，拓宽了潜在的应用范围。 问：你能否提供有关设备寿命的见解，特别是在实际场景中？ 答：我们的研究结果表明，一旦激活，我们的设备就会持续发电，持续时间从30分钟到两个小时不等。考虑到其可生物降解的性质，预期在生物体内的应用将是短暂的。我们将其视为一次性使用系统，在激活后，它会在其使用寿命内提供电力，并最终无害地降解。然而，在生物体之外，该设备可以充电。通过连接电极并施加反向电压，离子可以被重定向到其原始位置，从而有效地“重置”设备。 问：这项技术开辟了哪些潜在的治疗途径？ 答：我们的主要探索集中在神经元调制上。通过我们的设备，我们观察到长期培养后神经元连接性增强和成熟。这一发现为神经学科学的治疗应用带来了希望。我们正在进行的研究旨在扩大这些发现并发现更多的治疗机会，例如心血管治疗。 问：你能否深入了解该设备的模块化设计以及它如何实现定制？ 答：当然。我们设计的模块化是其主要优势之一。通过组合多个单元，可以放大整体输出。此外，每个液滴内的盐梯度可以在制造过程中进行调整，从而能够控制设备的输出。这种灵活性确保我们的设备可以根据特定要求进行定制，无论是适应不同的组织类型还是适应特定的治疗需求。鉴于其柔软和小规模的性质，我们的设备还可以调整大小，使其与各种应用兼容，从微观干预到更广泛的治疗。 问：有了如此有希望的成果，你们扩大生产的计划是什么？ 答：我们的原型是使用定制3D打印机组装的，这使我们能够连续创建多达25个单元。这种模块化方法使我们能够实现更高的电压，使该设备适合在未来的迭代中驱动电子电路。然而，主要目标仍然是从体外应用过渡到体内应用。在规模化生产之前解决封装挑战至关重要。一旦解决了这个问题，我们的平台就可以适应多种治疗和诊断目的。 问：贝利教授谈到了该设备在微型机器人和生物混合接口方面的潜力。你能扩展一下这个愿景吗？ 答：确实，我们设备的微型和柔软特性为开创性应用打开了大门。想像一下，微型机器人利用磁力等外力在血管中导航，并携带我们的设备作为能源。这些微型机器人可以定向到体内的特定位置，提供有针对性的治疗或干预措施。此外，我们的设备的离子基础使其成为生物混合接口的有吸引力的候选者，有可能在生物系统和电子设备之间建立无缝连接。 我们的多学科团队由化学家、生物学家和工程师组成，正在努力实现这些未来愿景。在这段旅程中，他们的集体专业知识是不可或缺的，我非常感谢他们的贡献以及贝利小组和牛津大学化学系的大力支持。 Figure 1. The activation process for the hydrogel droplet power unit. […]
