在第一个细胞出现之前
在第一个细胞出现之前 杰克·W·绍斯塔克,2025年 · 摄影:Christopher P. Michel · CC BY-SA 4.0 · 图片来自 Wikimedia Commons 诺贝尔奖得主探索化学成为生物学的那一刻 编者按 杰克·W·绍斯塔克博士(Dr. Jack W. Szostak)现任芝加哥大学化学系大学教授(University Professor),同时担任霍华德·休斯医学研究所研究员。他因揭示端粒和端粒酶如何保护染色体而荣获2009年诺贝尔生理学或医学奖。此后,他将研究重心转向科学中最深刻的问题之一:生命究竟如何起源? 他的实验室致力于原细胞研究,也就是探索最简单且在化学上可能成立的生命系统,并考察早期地球上RNA可能在怎样的化学条件下完成复制。那时尚未出现酶、DNA,也没有任何我们今天会称为生物学的复杂机制。2024年,他与多位科学家在《科学》杂志共同发表评论文章,呼吁暂停镜像细菌研究。本次对话进行于2026年6月。 Adelina 大约三十亿至四十亿年前,早期地球上的某个地方,化学跨越了一道门槛,成为生物学。没有人确切知道这一过程发生在何处、如何发生,也没有人知道它是否曾经出现过不止一次。唯一能够确定的是,它至少成功发生过一次,而今天所有生命、所有细胞、所有生物以及所有基因组,都可以将自己的起源追溯到那个时刻。 几十年来,杰克·绍斯塔克一直试图理解生命起源背后的化学过程。他追寻的不是哲学层面的答案,而是能够通过实验验证的过程。他的实验室不断构建尽可能简单的生命系统,观察它们能够完成哪些功能,又缺少哪些能力,并将每一次失败都视为下一轮实验的重要线索。 他研究的原细胞由脂肪酸膜包裹一段短链RNA组成,结构简单得近乎不可思议。从某种意义上说,它只是一个包裹着遗传物质的微小囊泡。然而,恰恰是这种极简结构,使原细胞成为探索生命起源最有力的实验模型。生命最初必须足够简单,才能由一群分子自发组装,并逐渐获得生长、复制和演化的能力。而绍斯塔克始终追问的核心问题,正是早期地球的化学与物理条件如何共同作用,跨越通向生命的门槛,并使生命得以诞生。 从端粒到核酶,再到定向进化,绍斯塔克的研究不断延伸,如今又回到了生命起源本身。他真正关心的,并不是生命由哪些分子组成,而是生命第一次学会制造自己的过程究竟如何发生。 在本次访谈中,我们讨论了RNA世界假说、镜像生命引发的争议、化学如何逐步演变为生物学,以及如果一个正在形成的生命系统真的出现在烧瓶中,科学家究竟会看见什么。 访谈 核心追求 Our Narratives你的实验室始终围绕一个根本问题展开研究:化学需要具备哪些条件,才能演变为生物学?最初是什么吸引你进入这个领域?经过几十年的探索,你今天面对的,还是当年最初提出的问题吗?还是一路走来的研究,已经从根本上改变了你对生命起源的理解? 杰克·W·绍斯塔克 我关注生命起源已经很长时间了,可以追溯到汤姆·切赫(Tom Cech)和西德尼·奥尔特曼(Sidney Altman)发现核酶的时候。他们的工作彻底改变了人们对早期生命的认识,也提出了一个极具吸引力的设想:最早的生命或许只依赖一种生物聚合物,也就是RNA。按照这一设想,原始细胞携带RNA基因组,而基因组的复制则由RNA酶催化。这个想法极具说服力,我觉得自己必须参与其中。 于是,我与詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和雷切尔·格林(Rachel Green)开始尝试让一种天然存在的核酶,也就是Ⅰ类自剪接内含子,完成类似复制的反应。我们取得了一些进展,但很快意识到,要真正实现复制,需要寻找或创造一种更适合催化复制化学反应的核酶。 后来,戴夫·巴特尔(Dave Bartel)通过定向演化获得了一种核酶连接酶,能够催化与DNA复制和RNA转录相同的化学反应。此后,世界各地的多个实验室沿着这条路线不断推进,构建出性能越来越好的RNA聚合酶核酶。与此同时,随着这些分子变得越来越复杂,我们开始思考,生命是否可能拥有一个更简单的起点。这个问题最终将我们带向了如今关于RNA纯化学复制机制的研究。 因此,我们的研究方向经历过几次重要调整,但真正想回答的问题始终没有改变:生命是否起源于一个以RNA遗传复制为基础的系统?如果答案是肯定的,它究竟如何发生? 对这个问题的追寻,也促使我们在1990年开发出体外选择技术,并在整个20世纪90年代持续探索适体、核酶、DNA酶、肽和蛋白质的实验室演化。虽然那一阶段的研究成果丰硕,却也将我带向了另一个更加根本的问题:达尔文演化最初究竟如何在早期地球上启动? 关于原细胞 Our Narratives你曾将原细胞形容为一个包裹着遗传物质的“肥皂泡”,简单得近乎不可思议。然而,正是这种极简结构,成为理解生命起源的关键。从如此简单的体系,到连最原始的现代细胞都拥有的惊人复杂性,中间的巨大跨越意味着什么? 杰克·W·绍斯塔克 原细胞模型看上去或许简单得令人难以置信,但这恰恰是重点所在。生命最初必须足够简单,一群分子才能自发组装成能够开始演化、适应环境,并最终孕育出现代生物学的系统。 不过,从化学角度来看,原细胞其实已经相当复杂。与任何现代细胞相比,它所携带的RNA基因组极其微小,但RNA本身就是一种结构高度复杂的分子。它的细胞膜在化学上更为简单,由能够自行组装的脂质构成,可是我们至今仍不知道早期地球上的脂肪酸究竟如何形成。此外,生长和分裂所需的物质从何而来,哪些环境能够支持最早期的原细胞,也仍然是根本性的未解问题。研究得越深入,生命起源所呈现出的复杂层次就越多。 Our Narratives柠檬酸问题提供了一个很有启发性的例子。你的实验室发现,柠檬酸能够缓解原细胞研究中的一个关键矛盾。镁离子是RNA化学反应不可缺少的成分,却会破坏脂肪酸膜,而柠檬酸既能保护细胞膜,又能让RNA反应继续进行。柠檬酸的重要作用是否意味着,早期地球的化学环境远比我们过去设想的更加复杂,甚至已经具有某些生物学特征?当一个如此巧妙的解决方案出现时,你更倾向于把它看作一项新的发现,还是认为它只是揭示了一个原本就存在、等待被认识的机制? 杰克·W·绍斯塔克 我们仍然不知道这个矛盾最终会如何解决。柠檬酸可以通过相对简单的前生物化学反应生成,但产量很低,不足以在高浓度镁存在的情况下保护脂肪酸膜。 目前仍有几种可能的方案。第一种是寻找比柠檬酸更简单、能够发挥相同作用的分子。第二种是采用由中性脂质组成的膜,这些脂质同样可能在前生物条件下形成,而且不会被镁离子破坏。第三种可能,是降低镁离子的浓度,同时让它与短肽结合,以提高其催化活性。也可能还存在其他解决方案。现阶段,这仍然是一个开放问题,也是我们正在积极研究的方向。 关于RNA世界 […]









